Wstęp

Toczeń rumieniowaty układowy, to jedna z układowych chorób tkanki łącznej, których przyczyną jest proces autoimmunizacji. Pierwsze wzmianki o chorobie pojawiły się już w XIII wieku [1]. Początkowo toczeń rumieniowaty układowy traktowano jako chorobę dermatologiczną, jednak szybko zweryfikowano ten pogląd, z uwagi na charakter wielonarządowy o skomplikowanym przebiegu [2].

U większości pacjentów, pierwsze objawy rozpoczynają się między 16. a 55. rokiem życia. O wiele rzadziej choroba rozwija się u dzieci poniżej 16. roku życia, czy osób starszych. Kobiety chorują około 9 razy częściej niż mężczyźni. U mężczyzn, w porównaniu z kobietami, toczeń rumieniowaty układowy rozpoznawany jest w starszym wieku i charakteryzuje się zazwyczaj cięższym przebiegiem i wyższą śmiertelnością. Częstość występowania tocznia rumieniowatego układowego w populacji europejskiej wynosi około 25–39/100 tys. mieszkańców, w zależności od źródła [3]. Niestety nie mamy pełnych raportów polskich, dlatego przyjmujemy dane europejskie. Na tej podstawie szacuje się, że w Polsce na toczeń rumieniowaty układowy choruje ok. 18,5 tys. osób, w tym ponad 4 tys. ma ciężki przebieg choroby, z zajęciem narządów wewnętrznych [4].

Dokładna przyczyna rozwoju tocznia rumieniowatego układowego nie jest znana. Wiadomo, że toczeń rumieniowaty układowy rozwija się u osób genetycznie podatnych na zachorowanie po zadziałaniu dodatkowego niekorzystnego bodźca zewnętrznego, prawdopodobnie więc częstość zachorowań na toczeń rumieniowaty układowy w XXI wieku będzie wzrastać, w związku z narażeniem na środowiskowe czynniki ryzyka, m.in. infekcje. Najnowsza duża analiza kohortowa, obejmująca łącznie dane 3 814 479 osób zebrane w okresie od 1 stycznia 2020 r. do 31 grudnia 2021 r. (888 463 osób z COVID-19 oraz 2 926 016 osób z grupy kontrolnej), wykazała, że ryzyko występowania tocznia rumieniowatego układowego u osób po przebyciu COVID-19 jest prawie 3-krotnie wyższe niż w populacji osób bez zakażania koronawirusem (HR: 2,99, 95% CI: 2,68–3,34) [5]. Toczeń rumieniowaty układowy stanowi więc istotny problem i będzie wyzwaniem w XXI wieku [4].

Obraz kliniczny

Toczeń rumieniowaty układowy jest chorobą o różnorodnym obrazie klinicznym. W przebiegu choroby mogą być zajęte praktycznie wszystkie układy i narządy. Choroba przebiega zazwyczaj z okresami rzutów i remisji, o łagodnym lub ciężkim przebiegu [2, 3, 6].

Niespecyficznym objawem choroby może być gorączka lub stany podgorączkowe, przewlekłe zmęczenie, czasem utrata masy ciała [2, 3, 6]. Objawom tym towarzyszą często zmiany w morfologii krwi obwodowej, takie jak leukopenia, trombocytopenia i niedokrwistość hemolityczna. Powinno to skłonić do dalszej diagnostyki [7].

Jednym z najczęściej występujących objawów tocznia rumieniowatego układowego są zmiany skórne. Zazwyczaj są spowodowane nadwrażliwością na światło słoneczne, mogą utrzymywać się przez kilka tygodni, nawet po krótkiej ekspozycji na słońce [2, 3, 6]. Najbardziej typowy jest obraz tzw. „skrzydeł motyla” na twarzy, ale zmiany mogą obejmować typowo także inne części ciała narażone na ekspozycję słoneczną. Zmiany skórne mogą mieć różny przebieg. Szczególne obawy budzą zmiany krążkowe, ponieważ wiążą się z pozostawianiem blizn. Wśród zmian skórnych wymienia się także łysienie, które może być zarówno rozsiane, jak i plackowate. Zmiany mogą obejmować także błony śluzowe [2, 3, 6].

Równie częstą manifestacją tocznia rumieniowatego układowego jest zajęcie układu ruchu. Choroba może objawiać się uogólnionymi bólami stawowych, przebiegających ze sztywnością poranną, a u niektórych występuje niewielki obrzęk i cechy zapalenia stawów. U większości pacjentów nie stwierdza się deformacji stawów, ale u niektórych dochodzi do rozwoju tzw. artropatii Jaccouda, która jest artropatią spowodowaną zajęciem tkanki łącznej i wiotkością torebki stawowej. Częste są także uogólnione bóle mięśniowe [7].

Bardzo istotnym z klinicznego punktu widzenia jest zajęcie układu krążenia. W przypadku aktywnej choroby najczęstszym objawem ze strony układu krążenia jest zapalenie osierdzia. Rzadziej może wystąpić rozwój atypowych jałowych rozrostów na zastawkach serca, które są określane jako zapalenie wsierdzia Libmana-Sacksa. Innym rzadkim powikłaniem jest zapalenie mięśnia sercowego mogące objawiać się arytmią i niewydolnością serca [8]. Ponadto, uważa się, że z przewlekłym (nawet subklinicznym) stanem zapalnym w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego związany jest wcześniejszy rozwój miażdżycy i związana z tym większa częstość incydentów sercowo-naczyniowych, niż w populacji ogólnej [8].

U chorych na toczeń rumieniowaty układowy zajęty może być także układ oddechowy. Najczęstszą manifestacją jest zapalenie opłucnej. Do znacznie rzadszych objawów ze strony układu oddechowego należy zapalenie płuc, krwotok płucny, włóknienie płuc i nadciśnienie płucne. U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym wzrasta także znacznie ryzyko infekcji układu oddechowego [8].

Najczęstszym objawem ze strony przewodu pokarmowego w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego są owrzodzenie i afty w jamy ustnej. Ponadto, szacuje się, że około połowa pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, na pewnym etapie choroby, zgłasza niespecyficzne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak: ból brzucha, nudności, wymioty lub biegunki. Wydaje się, że większość z tych objawów nie wynika bezpośrednio z choroby, a jest spowodowana działaniami niepożądanymi leków. Jednak, objawy takie zawsze wymagają czujności, ponieważ najcięższym powikłaniem ze strony przewodu pokarmowego w przebiegu tocznia rumieniowatego układowego jest zapalenie naczyń krezki [9].

Do innych poważnych manifestacji choroby należy zajęcie ośrodkowego układu nerwowego. Objawy neurologiczne, obejmują mało specyficzne, jak bóle głowy, czy zaburzenia poznawcze, ale także stany bezpośrednio zagrażające życiu — delirium i drgawki. Na zaburzenia obwodowego układu nerwowego składają się zarówno mono- jak i polineuropatie. Epizody mózgowo-naczyniowe mogą być spowodowane także powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi, szczególnie u pacjentów z wtórnym zespołem antyfosfolipidowym [10].

Jednym z najpoważniejszych powikłań tocznia rumieniowatego układowego jest rozwój nefropatii toczniowej, która obok powikłań sercowo-naczyniowych, jest jedną z głównych przyczyn zgonu w tej grupie pacjentów. Biopsja nerek jest użyteczna w określeniu rokowania i wyborze sposobu leczenia. Ponieważ wczesny etap choroby nerek jest często bezobjawowy, ważna jest regularna ocena czynności nerek oraz badanie moczu pod kątem obecności białkomoczu i aktywnego osadu moczu [11].

Także w przypadku innych zmian narząd owych w przebiegu powikłań choroby lub leczenia, istotna jest wczesna diagnostyka laboratoryjna. I tak np. w przypadku współistniejących chorób autoimmunologicznych wątroby oraz jako działania niepożądane terapii mogą występować podwyższone wartości enzymów wątrobowych. U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym zazwyczaj obserwuje się przyspieszone OB, przy jednocześnie zazwyczaj prawidłowych stężeniach białka C-reaktywnego (CRP) w surowicy. Nieznaczny wzrost CRP może występować w zaostrzeniach tocznia rumieniowatego układowego z zajęciem błon surowiczych. Natomiast, znacznie podwyższone stężenia CRP u pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, sugerują powikłania infekcyjne (wskazana jest wówczas weryfikacja poprzez oznaczenie stężenia prokalcytoniny w surowicy). Jako wyraz przewlekłego stanu zapalnego może występować także hipergammaglobulinemia, zazwyczaj o charakterze poliklonalnym. Jednak stan taki zawsze wymaga diagnostyki różnicowej. W diagnostyce tocznia rumieniowatego układowego bardzo ważną rolę odgrywają oznaczenia przeciwciał przeciwjądrowych (ANA). Najbardziej swoista jest obecność przeciwciał anty-dsDNA oraz anty-Sm. Innym ważnym markerem choroby są obniżone stężenia składowych dopełniacza C3 lub C4. U pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym często występują także przeciwciała antyfosfolipidowe (antykoagulant toczniowy, przeciwciała przeciw-β2-glikoproteinie I, lub przeciwciała antykardiolipinowe). Wszystkie te badania immunologiczne powinny zostać uwzględnione przy diagnostyce tocznia rumieniowatego układowego [12].

Kryteria klasyfikacyjne

Z uwagi na bardzo zróżnicowany obraz kliniczny tocznia rumieniowatego układowego, jednoznaczne postawienie rozpoznania sprawia czasem wiele trudności. Kryteria klasyfikacyjne tocznia rumieniowatego układowego opublikowane pod egidą EULAR/ACR (European Alliance of Associations for Rheumatology/American College of Rheumatology), opublikowane w 2019 r., mają to zadanie ułatwić, a przede wszystkim spełniać poniższe wymagania: 1) rozpoznawać chorobę u osób z „prawdziwym” autoimmunizacyjnym toczniem rumieniowatym układowym, 2) umożliwić wcześniejsze rozpoznanie choroby (jeszcze przed okresem zaawansowanych zmian narządowych), 3) nie rozpoznawać tocznia w innych stanach chorobowych o podobnym obrazie klinicznym, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, zespół Sjögrena, pierwotny zespół antyfosfolipidowy, choroby układu krwiotwórczego, jak niedokrwistość autoimmunohemolityczna, 4) umożliwić rozpoznawanie tocznia w różnych populacjach, w tym u dzieci, a także 5) określić znaczenie poszczególnych objawów [12].

Kryterium wstępnym jest przynajmniej jednokrotne stwierdzenie u pacjenta przeciwciał przeciwjądrowych oznaczanych metodą immunofluorescencji pośredniej na komórkach HEp-2 (lub w równoważnym teście) w mianie ≥ 1:80 [12].

Pozostałe kryteria są pogrupowane w 7 domen klinicznych i 3 domeny immunologiczne (tab. 1).

Objawy muszą być stwierdzone przynajmniej raz, ale nie muszą występować jednoczasowo. Aby zaliczyć dany objaw, należy wykluczyć inne, niezwiązane z toczniem rumieniowatym układowym przyczyny, m.in. inne układowe choroby tkanki łącznej, zakażenia, nowotwory. Do obliczania łącznej punktacji u danego pacjenta wybiera się z każdej domeny tylko parametr najwyżej punktowany [12].

Walidacja nowych kryteriów wykazała ich podobną czułość (96,1% vs. 96,7%) i większą swoistość (93,4% vs. 83,7%) w porównaniu z kryteriami z 2012 roku [13]. Kryteria te zdają się mieć również pewne znaczenie prognostyczne — wynik ≥ 20 to wskaźnik zły rokowniczo, wskazujący na konieczność bardziej intensywnego leczenia immunosupresyjnego w tej grupie chorych [14].

Leczenie

Z uwagi na wieloukładowy charakter choroby, opieka nad pacjentem z toczniem rumieniowatym układowym powinna być wielodyscyplinarna. Celem leczenia jest długoterminowa przeżywalność chorych, zabezpieczenie przed uszkodzeniem ważnych życiowo narządów oraz optymalizacja jakości życia. Aby to osiągnąć, powinno dążyć się do uzyskania remisji choroby, a jeśli nie jest to możliwe, to niskiej aktywności choroby. W początkowym okresie terapii, gdy zajęte są narządy wewnętrzne, często konieczne jest stosowanie intensywnej immunosupresji w celu kontroli aktywności choroby. Następnie, aby utrzymać początkową odpowiedź na leczenie oraz aby zapobiegać nawrotom choroby, utrzymuje się mniej intensywne leczenie immunosupresyjne, aby uniknąć powikłań terapii. Zaostrzenia tocznia rumieniowatego układowego mogą być leczone, w zależności od ciężkości zajęcia narządów, poprzez zwiększenie dawek dotychczas stosowanych leków lub zamianę czy dodanie dodatkowych leków. Dobór odpowiednich leków powinien być dostosowany indywidualnie dla każdego chorego [15].

Wszyscy pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym, w przypadku braku przeciwwskazań, bez względu na stopień zaawansowania choroby, powinni otrzymywać lek antymalaryczny, tj. hydroksychlorochinę (HCQ) [15]. Rekomendacje nie wymieniają chlorochiny (CQ), która jest dostępna w Polsce, ale nie jest stosowana w większości innych krajów rozwiniętych z uwagi na większą toksyczność, zwłaszcza ryzyko makulopatii [16].

W momencie zaostrzenia, u wszystkich pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym, powinny być także podane glikokortykosteroidami (GKS), zgodnie z najnowszymi zaleceniami, uwzględniającymi początkowe duże dawki dożylne, a następnie średnie i małe doustne dawki podtrzymujące, które powinny być odpowiednio szybko redukowane, z odstawieniem włącznie, u pacjentów z niską aktywnością choroby lub remisją. Glikokortykosteroidy są powszechnie stosowane w leczeniu tocznia ze względu na szybkie i szerokie spektrum działania na układ immunologiczny. Chociaż mają one liczne działania niepożądane, nadal są szeroko stosowane z powodu braku alternatyw. W praktyce klinicznej ok. ٩٠٪ chorych z toczniem rumieniowatym układowym jest leczonych GKS, a ok. połowa stosuje leki z tej grupy przewlekle. Należy wyraźnie podkreślić, że niekorzystne efekty narządowe GKS są niezależne od stopnia aktywności tocznia rumieniowatego układowego, a ryzyko działań niepożądanych koreluje z dawką GKS i wzrasta istotnie przy dawce ≥ 7,5 mg/dobę w przeliczeniu na prednizon. U pacjentów stosujących GKS w dawce ≥ 7,5 mg/dobę względne ryzyko rozwoju takich powikłań jak zaćma i złamania osteoporotyczne jest ponad 2-krotnie wyższe, a powikłania sercowo-naczyniowe oraz uszkodzenie nerek występuje ok. 1,5-raza częściej [15]. Biorąc więc pod uwagę szkodliwe efekty długotrwałego stosowania GKS, zmniejszenie ich dawki jest podstawowym zadaniem lekarza prowadzącego [17].

W dalszej kolejności, w zależności od stopnia zaawansowania, aktywnych domen klinicznych, częstotliwości i nasilenia zaostrzeń oraz chorób współistniejących, stosowane są inne leki immunosupresyjne i cytotoksyczne, w tym: metotreksat (MTX), azatiopryna (AZA), mykofenolan mofetylu (MMF), cyklofosfamid (CYC) oraz inhibitory kalcyneuryny (IKN), jak cyklosporyna A, takrolimus lub woklosporyna [15]. Wszystkie leki powinny być indywidualnie dobierane dla każdego pacjenta. Nieco odmiennego schematu leczenia wymaga terapia nefropatii toczniowej, co nie jest przedmiotem niniejszego opracowania [18, 19]. Na rycinie 1 przedstawiono schemat terapii tocznia rumieniowatego układowego bez zajęcia nerek [15].

Aktualnie obowiązujące zalecenia EULAR dotyczące leczenia pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym zostały opublikowane w 2024 r. Obejmują one ogólne zasady nadrzędne — tabela 2 [15].

Wytyczne EULAR doprecyzowują także szczegóły dotyczące leczenia farmakologicznego w zależności od postaci klinicznej i stopnia zaawansowania choroby, które zawarto w trzynastu zaleceniach (tab. 3) [15].

Oprócz samej terapii tocznia rumieniowatego układowego, bardzo ważne jest także zapobieganie i leczenie powikłań zastosowanej terapii oraz profilaktyka i leczenie chorób współistniejących, które w istotny sposób mogą wpływać na rokowanie pacjentów. Częstość występowania chorób towarzyszących rośnie znamiennie wraz ze wzrostem stopnia aktywności tocznia rumieniowatego układowego. Wskazuje to na wagę strategii leczenia i nakazuje zwiększoną czujność u chorych z ciężką i umiarkowaną postacią tocznia oraz skuteczne leczenie chorób współistniejących, które mogą występować już w chwili rozpoznania. Choroby współistniejące mogą, z różnych przyczyn, ograniczać możliwość uzyskania niskiej aktywności lub remisji w toczniu rumieniowatym układowym. Wraz z czasem trwania choroby i utrzymywania się dużej jej aktywności, częstotliwość występowania chorób współistniejących rośnie, dlatego tak ważna jest ich kontrola [15].

Możliwości terapeutyczne w Polsce

Pacjenci z toczniem rumieniowatym układowym mają w Polsce dostęp do wielu terapii klasycznych, ale nie wszystkie leki są obecnie finansowane ze środków publicznych [4] (tab. 4).

Większość leków dostępna jest w lecznictwie ambulatoryjnym w ramach refundacji aptecznej, a część, z uwagi na drogę podania, tylko w lecznictwie szpitalnym. W przypadku leków biologicznych, wszystkie są dostępne jedynie w ramach tzw. programów lekowych. Od 1 września 2023 r., w ramach programu lekowego B.150, w leczeniu chorych z toczniem rumieniowatym układowym udostępnia się terapię anifrolumabem [20]. Jest to jedyny lek biologiczny refundowany w Polsce do terapii tocznia rumieniowatego układowego. Belimumab, pomimo pozytywnej rekomendacji Prezesa AOTMiT (Rekomendacja nr 82/2013 z dnia 8 lipca 2013 r.), nie został dotąd w Polsce objęty refundacją. Stosowanie rituksimabu jest możliwe off-label w ramach Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych (RDTL) lub w ramach Jednorodnych Grup Pacjentów (JGP), co czyni go obecnie bardziej dostępnym z uwagi na niskie koszty leku biologicznego bipodobnego. Jednak wciąż oczekujemy na poszerzenie list refundacyjnych dla leków stosowanych w toczniu rumieniowatym w Polsce [4].

Podsumowanie

Pomimo znacznego postępu terapii, ryzyko zgonu pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym pozostaje około 2-krotnie wyższe w porównaniu do populacji ogólnej. W początkowym okresie choroby (pierwsze lata) najczęstszą przyczyną zgonów są powikłania infekcyjne- wynikające zarówno z obniżenia odporności w przebiegu samej choroby, jak i intensywnej immunosupresji. W późniejszym okresie choroby (po wielu latach) mogą pojawiać się zmiany narządowe, a najczęstszą przyczyną zgonów jest zajęcie nerek. Dlatego tak ważne jest zoptymalizowanie leczenia tej grupy pacjentów [4].

Rycina 1. Schemat wyboru terapii w toczniu rumieniowatym układowym bez zajęcia nerek [15]

Finansowanie:

Brak.

Konflikt interesów:

Autorka zgłasza brak konfliktu interesów.

Abstract

In Poland, approximately 18.5 thousand people suffer from systemic lupus erythematosus (SLE) and over 4 thousand have a severe course of the disease, with involvement of internal organs. Due to the multisystem nature of the disease, care of a patient with SLE should be multidisciplinary. The aim of treatment is long-term survival of patients, protection against damage to vital organs, and optimization of quality of life. To achieve this, the goal disease should be in remission, and if this is not possible, it should have low activity. In the initial period of therapy, when internal organs are affected, it is often necessary to use intensive immunosuppression to control disease activity. Subsequently, to maintain the initial response to treatment and prevent disease relapse, less intensive immunosuppressive treatment is maintained to avoid therapy complications. Selection of appropriate medications should be individually tailored to each patient. This publication aims to present the therapeutic possibilities for SLE in 2024.

Renal Disease and Transplantation Forum 2024, vol. 17, no. 2, 51–58

Key words: systemic lupus erythematosus, immunosuppressive treatment, biological drugs