PRACA POGLĄDOWA

Tomasz Hryszko1, Szymon Brzósko2, Alicja Rydzewska-Rosołowska3, Katarzyna Klejna4, Beata Naumnik5

Zaburzenia snu u pacjentów przewlekle dializowanych

Sleep disturbances in chronically dialyzed patients

WSTĘP

Sen jest niezbędny do pełni zdrowia i prawidłowego funkcjonowania człowieka. O wadze snu dla zdrowia organizmu może świadczyć fakt, że człowiek średnio przesypia trzecią część życia oraz że prawie wszystkie zwierzęta muszą spać, by żyć.

Zaburzenia snu występują u 30–80% pacjentów z chorobami nerek [1]. Ich częstość narasta wraz ze stopniem niewydolności narządu. Jest najwyższa u chorych dializowanych i ponownie zmniejsza się po przeszczepieniu nerki. Niestety, pomimo powszechności tego problemu, istnieje jego niewielka świadomość wśród osób sprawujących opiekę nad pacjentami z przewlekłymi chorobami nerek. Chociaż prawie co drugi pacjent dializowany cierpi na problemy ze snem, tylko co dziesiąty lekarz opiekujący się pacjentami w stacji dializ zdaje sobie z tego sprawę [2]. Co ciekawe, świadomość tego problemu wśród lekarzy zwiększa się wraz z upływem lat przepracowanych na stacji dializ. Odmiennie sprawa wygląda z perspektywy pacjenta. Problemy ze snem znajdują się wśród dziesięciu najważniejszych dolegliwości zgłaszanych przez pacjentów dializowanych [3]. Istnieje więc duża różnica w postrzeganiu problemu między pacjentami a lekarzami opiekującymi się tą grupą chorych.

KONSEKWENCJE PSYCHICZNE ZABURZEŃ SNU

Zaburzenia snu prowadzą do licznych negatywnych konsekwencji psychicznych. Powodują obniżenie jakości życia, upośledzenie pamięci oraz zdolności poznawczych, zmęczenie, zaburzenia nastroju, nadmierną irytację, obniżoną motywację i mniejszą energię do działania [1]. Bezsenność stanowi także czynnik ryzyka samobójstw i depresji [4].

KONSEKWENCJE SOMATYCZNE ZABURZEŃ SNU

Dane z badań przekrojowych i obserwacyjnych wskazują na związek pomiędzy krótkim czasem snu a występowaniem nadciśnienia tętniczego [5], choroby wieńcowej [6] oraz większą częstością udarów mózgu [7]. Prawdopodobnie w powstawaniu powyższych zaburzeń odgrywa rolę zwiększona aktywacja układu współczulnego oraz produkcja cytokin prozapalnych u chorych z zaburzeniami snu. Niedobory snu nie tylko prowadzą do nasilenia produkcji mediatorów zapalenia, ale także powodują upośledzenie zdolności obronnych organizmu.

Zaburzenia snu prowadzą również do otyłości. Jak wykazano w badaniach eksperymentalnych, niedobór snu powoduje zmniejszenie produkcji leptyny (hormonu anorektycznego) oraz zwiększenie syntezy greliny (hormonu pobudzającego łaknienie) [8]. Bezsenność zwiększa także ryzyko wystąpienia cukrzycy, co jest następstwem wzrostu insulinooporności.

Zaburzenia snu stanowią także czynnik ryzyka rozwoju oraz progresji przewlekłej choroby nerek (CKD, chronic kidney disease) [9]. Jest to konsekwencją między innymi hiperfiltracji, zwiększonej aktywności układu współczulnego oraz nasilonego stanu zapalnego. Co ciekawe, leczenie bezdechu sennego przy pomocy protezy powietrznej powoduje zmniejszenie hiperfiltracji oraz zmniejsza ryzyko wystąpienia CKD [9, 10].

Wykazano, że krótki czas snu zwiększa ryzyko zgonu [11]. Donoszono też o występowaniu zależności pomiędzy śmiertelnością a czasem snu w kształcie tak zwanej krzywej U — zarówno krótki, jak i długi czas snu był związany ze zwiększoną śmiertelnością.

NAJCZĘSTSZE ZABURZENIA SNU U PACJENTÓW Z CHOROBAMI NEREK I ICH LECZENIE

OBTURACYJNY BEZDECH SENNY

Obturacyjny bezdech senny (OBS) powstaje w wyniku częściowej lub całkowitej niedrożności górnych dróg oddechowych na poziomie gardła, którego ściany są zbudowane wyłącznie z mięśni. W trakcie snu dochodzi do zmniejszenia napięcia mięśniowego, co prowadzi do zmniejszenia światła gardła. W przypadku istnienia stanów predysponujących do OBS, takich jak: przerost migdałków podniebiennych, nieprawidłowa budowa twarzoczaszki, duża ilość tkanki tłuszczowej w obrębie szyi etc., dochodzi do zahamowania przepływu powietrza przez górne drogi oddechowe. Mięśnie oddechowe próbują przezwyciężyć przeszkodę w górnych drogach oddechowych, we krwi narasta stężenie dwutlenku węgla i spada stężenie tlenu. Dochodzi do aktywacji układu współczulnego i do tak zwanego mikroprzebudzenia, co powoduje wzrost napięcia mięśni gardła i przywrócenie drożności górnych dróg oddechowych.

Obturacyjny bezdech senny występuje u 60–70% chorych dializowanych w porównaniu z 2–20% osób dotkniętych OBS w populacji ogólnej [12, 13]. Schorzenie to występuje z jednakową częstością zarówno u chorych hemodializowanych, jak i dializowanych otrzewnowo [14].

Zwiększona częstość występowania OBS wśród chorych dializowanych jest w dużej mierze wynikiem przewodnienia [15, 16]. U pacjentów z niewydolnością nerek prawie w każdym przypadku mamy do czynienia z retencją płynów, które pod wpływem siły grawitacji gromadzą się w najniżej położonych częściach ciała, czego wyrazem są obrzęki ortostatyczne. W pozycji leżącej woda przemieszcza się do górnych części ciała, powodując obrzęk tkanek miękkich szyi i języka, co prowadzi do zmniejszenia średnicy górnych dróg oddechowych [17]. Stan ten ułatwia powstawanie niedrożności na poziomie gardła.

Rozpoznanie OBS wśród chorych dializowanych jest niezwykle trudne. Jak wykazano, typowe objawy sugerujące występowanie OBS (chrapanie, bezdechy senne obserwowane przez partnera) występują znacznie rzadziej u chorych dializowanych niż w populacji ogólnej [18]. Przewlekłe zmęczenie i łatwa męczliwość wśród chorych dializowanych, ze względu na częstość występowania i mnogość stanów chorobowych powodujących te objawy, nie stanowią istotnej klinicznie wskazówki mogącej wyodrębnić chorych z OBS [19]. Dlatego pytanie, których chorych dializowanych należy skierować do dalszej diagnostyki zaburzeń snu, stanowi wyzwanie w codziennej praktyce klinicznej.

Rozpoznanie OBS możliwe jest przy pomocy badania polisomnograficznego. Badanie to umożliwia wyliczenie wskaźnika bezdech/hipowentylacja (AHI, apnea-hypopnea index), dzięki któremu można określić, czy występuje bezdech senny (za wartość prawidłową przyjmuje się AHI < 5), a jeżeli tak, to jaki jest stopień jego zaawansowania (AHI > 30 wskazuje na ciężki bezdech senny).

Celem leczenia OBS jest poprawa jakości snu, zmniejszenie zmęczenia w ciągu dnia i poprawa koncentracji. Mimo że w licznych badaniach wykazano powiązania między bezdechem sennym a powikłaniami sercowo-naczyniowymi, jak dotąd nie ma dowodów, że leczenie OBS zmniejsza częstość tych powikłań [20]. W leczeniu zaleca się modyfikację stylu życia mającą na celu redukcję wagi u chorych otyłych, spanie w pozycji na boku oraz unikanie alkoholu. Należy pamiętać o niestosowaniu benzodiazepin u chorych z OBS (depresyjny wpływ na ośrodek oddechowy). W przypadku OBS o umiarkowanym i ciężkim stopniu nasilenia zaleca się stosowanie protezy powietrznej (CPAP, continuous positive airway pressure) oraz urządzeń nazębnych. W wybranych przypadkach możliwe jest leczenie operacyjne (brak możliwości zastosowania CPAP lub możliwa do usunięcia przeszkoda w drogach oddechowych). Ze względu na odmienności w patogenezie OBS u chorych dializowanych należy starannie ocenić stopień nawodnienia pacjenta i prawidłowo ustalić tak zwaną „suchą wagę”. W przypadku chorych dializowanych otrzewnowo techniką ciągłą (CADO) można rozważyć konwersję do automatycznej dializy otrzewnowej (APD, automatic peritoneal dialysis), jako że gros wody jest w tej metodzie usuwana w nocy, co pozwala na zmniejszenie obrzęku tkanek szyi i języka, poprawiając tym samym drożność górnych dróg oddechowych [17]. U pacjentów hemodializowanych poprawę przynosi codzienna nocna hemodializa, co w polskich warunkach jest w obecnie niemożliwe do zrealizowania [21]. Brak jednoznacznych danych dotyczących wpływu transplantacji nerki na stopień nasilenia bezdechu. Donoszono zarówno o pozytywnym [22], jak i znikomym wpływie [23] przeszczepienia nerki na OBS.

ZESPÓŁ NIESPOKOJNYCH NÓG

Zespół niespokojnych nóg (RLS, restless leg syndrome) to uczucie dyskomfortu w kończynach dolnych, czasami górnych, o charakterze pieczenia, mrowienia, ustępujące podczas ruchu. Typowy jest rytm dobowy: dolegliwości nasilają się wieczorem i w godzinach nocnych.

W populacji ogólnej RLS występuje z częstością około 7% [24], w porównaniu z około 20% pacjentów dializowanych [25]. Co ciekawe, zespół ten jest w ogromnej większości przypadków nierozpoznawany bądź uznawany za niewarty umieszczenia w kartach informacyjnych pacjentów — tylko 1% pacjentów leczonych nerkozastępczo w Stanach Zjednoczonych miało rozpoznanie RLS [26].

Patogeneza RLS jest nieznana. Pod uwagę bierze się niedobór żelaza w ośrodkowym układzie nerwowym oraz zaburzenia w układzie dopaminergicznym [27]. Być może obydwa te ogniwa patogenetyczne łączą się ze sobą, jako że jony żelaza są kofaktorem hydroksylazy tyrozynowej, która uczestniczy w produkcji dopaminy.

W celu rozpoznania RLS muszą być spełnione wszystkie kryteria przedstawione w tabeli 1. Zespół ten należy różnicować z takimi stanami chorobowymi jak polineuropatia oraz niewydolność krążenia żylnego lub tętniczego. Cechami różnicującymi wymienione dolegliwości są brak zmienności dobowej oraz brak ustępowania dolegliwości w następstwie ruchu kończyn.

Tabela 1. Kryteria diagnostyczne zespołu niespokojnych nóg według International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG)

W leczeniu RLS u chorych dializowanych najlepsze efekty przynosi transplantacja nerki. Niestety nie zawsze jest to możliwe. W przypadku RLS o umiarkowanym nasileniu zaleca się eliminację czynników potencjalnie nasilających dolegliwości, takich jak: kofeina, alkohol, palenie tytoniu, leki przeciwdepresyjne z grupy inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny czy antagonistów dopaminy, na przykład metoklopramidu. Doniesienia o skuteczności codziennych krótkich hemodializ mają w Polsce niewielkie zastosowanie praktyczne. Wydaje się natomiast, że warto rozważyć przeprowadzenie hemodializy w godzinach porannych zamiast wieczornych, ze względu na cykliczność dobową dolegliwości. Istnieją także doniesienia o korzystnym wpływie umiarkowanego wysiłku fizycznego, takiego jak na przykład jazda na rowerze. W trakcie zabiegu hemodializy zaleca się wykonywanie zajęć absorbujących uwagę, na przykład rozwiązywanie krzyżówek, oglądanie telewizji, gry komputerowe. Warto także sprawdzić stan gospodarki żelazowej i w przypadku niedoboru — uzupełnić żelazo.

Jeśli wymienione zalecenia nie przynoszą efektów, należy rozpocząć farmakoterapię. W leczeniu zastosowanie mają nieergotaminowi agoniści dopaminy (ropinirol, pramipeksol, rotygotyna) oraz agoniści receptora α2δ (gabapentyna). Przy wyborze leku należy się kierować chorobami współistniejącymi. I tak w przypadku depresji lub otyłości lekiem z wyboru powinien być agonista dopaminy (zaburzenia w układzie dopaminergicznym biorą udział w patogenezie depresji, w otyłości natomiast występuje zmniejszona liczba receptorów dopaminergicznych w ośrodkowym układzie nerwowym). Z kolei u pacjentów z bólem przewlekłym lekiem z wyboru powinien być agonista receptora α2δ. Należy także pamiętać, że układ dopaminergiczny wiąże się z systemem kary i nagrody, który jest zaburzony u osób ze skłonnościami do nałogów. Dlatego nie zaleca się stosowania agonistów receptorów dopaminergicznych w tej grupie chorych, ponieważ zwiększają one szanse powrotu do nałogu. W RLS występującym okresowo zastosowanie ma lewodopa, opioidy (tramadol) oraz leki z grupy benzodiazepin (klonazepam). Należy unikać w tej grupie chorych stosowania tak zwanych Z-drugs (np. zolpidem), ponieważ powodują one lunatykowanie i zespół jedzenia nocnego.

BEZSENNOŚĆ

Do rozpoznania bezsenności muszą być spełnione trzy kryteria:

— pacjent ma trudności z zaśnięciem, kontynuacją snu lub skarży się na wczesne budzenie;

— wymienione zaburzenia występują pomimo optymalnych warunków do snu;

— zaburzenia snu upośledzają codzienne funkcjonowanie.

Bezsenność występuje u 20–70% pacjentów przewlekle dializowanych [1]. Duża rozpiętość w częstości występowania bezsenności wynika z różnych definicji przyjmowanych do diagnostyki bezsenności. Patogeneza tego zaburzenia u chorych dializowanych jest złożona. W jego rozwoju biorą udział następujące czynniki:

— zaburzenia hormonalne, takie jak podwyższone stężenie oreksyny (hormon pobudzający czuwanie) oraz brak nocnego wyrzutu melatoniny;

— schorzenia współistniejące: depresja, przewlekły ból, hiperfosfatemia, wtórna nadczynność przytarczyc, świąd mocznicowy, neuropatia;

— czynniki związane z leczeniem nerkozastępczym: godzina rozpoczęcia zabiegu hemodializy, drzemki w trakcie zabiegu hemodializy, alarmy cyklera, obawa przed dysfunkcją cyklera;

— czynniki środowiskowe: niska aktywność fizyczna, nieodpowiednie warunki do snu, takie jak telewizor w sypialni, palenie tytoniu, spożywanie kawy lub herbaty przed snem;

— przyjmowane leki: β-adrenolityki — koszmary nocne, klonidyna — zaburzenia fazy snu REM, β-adrenolityki — skrócenie fazy snu REM; istnieją także sprzeczne doniesienia wskazujące na możliwość powodowania bezsenności przez statyny.

Bezsenność jest rozpoznawana na podstawie danych klinicznych uzyskiwanych od pacjenta. Badania dodatkowe, takie jak polisomnografia, mają niewielkie zastosowanie w diagnostyce bezsenności i zalecane są na przykład w przypadku podejrzenia bezdechu sennego. Ponieważ bezsenność jest bardzo często objawem chorób współistniejących, należy przeprowadzić dokładny wywiad oraz badanie przedmiotowe w celu ewentualnego ustalenia stanów chorobowych będących jej pierwotną przyczyną, na przykład depresji, przewlekłego bólu etc. Istotne znaczenie ma także próba określenia czynnika wyzwalającego zaburzenia snu (śmierć bliskiej osoby, lęk, stres, ból), rodzaju bezsenności (trudności w zaśnięciu, wybudzenia, wczesne budzenie się), a także czasu trwania wspomnianych dolegliwości.

W leczeniu w pierwszym rzędzie należy podjąć próbę ustalenia potencjalnie odwracalnych przyczyn bezsenności (RLS, OBS, działanie niepożądane przyjmowanych leków) i następnie, o ile to możliwe, zastosować odpowiednie leczenie. W kolejnym kroku zalecana jest tak zwana higiena snu (tab. 2). Niestety w większości przypadków w monoterapii jest ona nieskuteczna [28]. Kolejnym krokiem jest zastosowanie terapii poznawczo-behawioralnej (CBT, cognitive-behavioral therapy) w monoterapii lub w skojarzeniu z farmakoterapią. Terapia poznawczo-behawioralna jest równie skuteczna jak farmakoterapia, a w połączeniu z lekiem nasennym stosowanym przez krótki czas oferuje bardziej długotrwałe efekty i zmniejsza ryzyko nawrotu bezsenności w porównaniu z monoterapią przy użyciu środków farmakologicznych [29]. Zaleca się CBT jako leczenie z wyboru w terapii bezsenności przewlekłej. Prowadzeniem CBT zajmują się psychiatrzy i wymaga ona 6–8 wizyt. Ograniczeniem w szerszym stosowaniu CBT jest brak specjalistów oferujących leczenie bezsenności tą metodą. W leczeniu farmakologicznym głównie stosowane są benzodiazepiny (lorazepam, alprazolam) oraz tak zwane Z-drugs (zopiklon, zolpidem, zaleplon). W wyborze preparatu należy się kierować rodzajem zaburzenia snu występującym u pacjenta. W przypadku problemów z zaśnięciem zaleca się preparaty krótkodziałające, takie jak zaleplon, zolpidem, natomiast w przypadku wybudzania się ze snu — leki o pośrednim czasie działania (zopiklon lub lorazepam). Leczenie bezsenności u chorych dializowanych przy użyciu preparatów melatoniny ma wątpliwą skuteczność [30]. W przypadku współistnienia depresji i bezsenności zastosowanie mają leki przeciwdepresyjne, takie jak trazodon, amitryptylina lub mirtazepina.

Tabela 2. Higiena snu

PODSUMOWANIE

Zburzenia snu występują powszechnie u chorych przewlekle dializowanych. Mają one liczne negatywne konsekwencje zarówno psychiczne, jak i somatyczne. Niestety w większości przypadków są one niezdiagnozowane, a co za tym idzie — nieleczone. Wydaje się celowe poświęcenie większej uwagi tej strefie życia pacjentów, by poprzez odpowiednie leczenie zapewnić chorym z niewydolnością nerek maksymalny możliwy do uzyskania komfort życia.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Tomasz Hryszko

I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ

Uniwersytet Medyczny w Białymstoku

ul. Żurawia 14, 15–540 Białystok

tel.: 85 740 94 58, faks: 85 743 45 86

e-mail: tomhry@mp.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Lindner A.V., Novak M., Bohra M., Mucsi I. Insomnia in patients with chronic kidney disease. Sem. Neph. 2015; 35: 359–372.

2. Weisbord S.D., Fried L.F., Mor M.K. i wsp. Renal provider recognition of symptoms in patients on maintenance hemodialysis. CJASN 2007; 2: 960–967.

3. Manns B., Hemmelgarn B., Lillie E. i wsp. Setting research priorities for patients on or nearing dialysis. CJASN 2014; 9: 1813–1821.

4. Winkelman J.W. Clinical practice. Insomnia disorder. NEJM 2015; 373: 1437–1444.

5. Knutson K.L., Van Cauter E., Rathouz P.J. i wsp. Association between sleep and blood pressure in midlife: The cardia sleep study. Arch. Int. Med. 2009; 169: 1055–1061.

6. Sabanayagam C., Shankar A. Sleep duration and cardiovascular disease: Results from the national health interview survey. Sleep 2010; 33: 1037–1042.

7. Redline S., Yenokyan G., Gottlieb D.J. i wsp. Obstructive sleep apnea-hypopnea and incident stroke: The sleep heart health study. Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2010; 182: 269–277.

8. Spiegel K., Tasali E., Penev P., Van Cauter E. Brief communication: Sleep curtailment in healthy young men is associated with decreased leptin levels, elevated ghrelin levels, and increased hunger and appetite. Ann. Int. Med. 2004; 141: 846–850.

9. Molnar M.Z., Mucsi I., Novak M. i wsp. Association of incident obstructive sleep apnoea with outcomes in a large cohort of us veterans. Thorax 2015; 70: 888–895.

10. Kinebuchi S.-I., Kazama Junichiro J., Satoh M. i wsp. Short-term use of continuous positive airway pressure ameliorates glomerular hyperfiltration in patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Clin. Sci. 2004; 107: 317–322.

11. Kurina L.M., McClintock M.K., Chen J.H. i wsp. Sleep duration and all-cause mortality: A critical review of measurement and associations. Annals of Epidemiology 2013; 23: 361–370.

12. Kimmel P.L., Miller G., Mendelson W.B. Sleep apnea syndrome in chronic renal disease. Am. J. Med. 1989; 86: 308–314.

13. Stepanski E., Faber M., Zorick F. i wsp. Sleep disorders in patients on continuous ambulatory peritoneal dialysis. JASN 1995; 6: 192–197.

14. Wadhwa N.K., Mendelson W.B. A comparison of sleep-disordered respiration in esrd patients receiving hemodialysis and peritoneal dialysis. Advances in Peritoneal Dialysis. Conference on Peritoneal Dialysis 1992; 8: 195–198.

15. Lyons O.D., Bradley T.D., Chan C.T. Hypervolemia and sleep apnea in kidney disease. Sem. Neph. 2015; 35: 373–382.

16. Roumelioti M.E., Brown L.K., Unruh M.L. The relationship between volume overload in end-stage renal disease and obstructive sleep apnea. Sem. Dial. 2015; 28: 508–513.

17. Tang S.C., Lam B., Lai A.S. i wsp. Improvement in sleep apnea during nocturnal peritoneal dialysis is associated with reduced airway congestion and better uremic clearance. CJASN 2009; 4: 410–418.

18. Beecroft J.M., Pierratos A., Hanly P.J. Clinical presentation of obstructive sleep apnea in patients with end-stage renal disease. JCSM 2009; 5: 115–121.

19. Murtagh F.E., Addington-Hall J., Higginson I.J. The prevalence of symptoms in end-stage renal disease: A systematic review. Adv. Chronic Kidney Dis. 2007; 14: 82–99.

20. Zoccali C., Mallamaci F., Tripepi G. Nocturnal hypoxemia predicts incident cardiovascular complications in dialysis patients. JASN 2002; 13: 729–733.

21. Hanly P.J., Pierratos A. Improvement of sleep apnea in patients with chronic renal failure who undergo nocturnal hemodialysis. NEJM 2001; 344: 102–107.

22. Lee J.J., Kim G.S., Kim J.A. i wsp. Improvement of sleep-related breathing disorder in patients with end-stage renal disease after kidney transplantation. Clin. Transplant. 2011; 25: 126–130.

23. Beecroft J.M., Zaltzman J., Prasad R. i wsp. Impact of kidney transplantation on sleep apnoea in patients with end-stage renal disease. Nephrology, dialysis, transplantation: official publication of the European Dialysis and Transplant Association — European Renal Association 2007; 22: 3028–3033.

24. Earley C.J., Allen R.P., Hening W. Restless legs syndrome and periodic leg movements in sleep. Handbook of Clinical Neurology 2011; 99: 913–948.

25. Araujo S.M., de Bruin V.M., Nepomuceno L.A. i wsp. Restless legs syndrome in end-stage renal disease: Clinical characteristics and associated comorbidities. Sleep Med. 2010; 11: 785–790.

26. Kutner N.G., Zhang R., Bliwise D.L. Restless legs syndrome is underdiagnosed in the us renal data system. QJM 2013; 106: 487.

27. Novak M., Winkelman J.W., Unruh M. Restless legs syndrome in patients with chronic kidney disease. Sem. Neph. 2015; 35: 347–358.

28. Morgenthaler T., Kramer M., Alessi C. i wsp. Practice parameters for the psychological and behavioral treatment of insomnia: An update. An American Academy of Sleep Medicine report. Sleep 2006; 29: 1415–1419.

29. Morin C.M., Vallieres A., Guay B. i wsp. Cognitive behavioral therapy, singly and combined with medication, for persistent insomnia: A randomized controlled trial. JAMA 2009; 301: 2005–2015.

30. Russcher M., Koch B.C., Nagtegaal J.E. i wsp. Long-term effects of melatonin on quality of life and sleep in haemodialysis patients (Melody study): A randomized controlled trial. Br. J. Clin. Pharmacol. 2013; 76: 668–679.

1 I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

2 I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

3 I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

4 I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku

5 I Klinika Nefrologii i Transplantologii z Ośrodkiem Dializ Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku