POGLĄDY, STANOWISKA, ZALECENIA, STANDARDY I OPINIE

Sylwia Małgorzewicz1

Witamina K a śmiertelność u chorych z przewlekłą chorobą nerek

Vitamin K and mortality in patients with chronic kidney disease

RYZYKO SERCOWO-NACZYNIOWE W PRZEWLEKŁEJ CHOROBIE NEREK

Choroby układu krążenia są główną przyczyną śmierci u osób z przewlekłą chorobą nerek (PChN), a ryzyko sercowo-naczyniowe jest wielokrotnie większe w tej grupie w porównaniu z populacją ogólną. Mimo postępu w leczeniu PChN i jej powikłań nadal nie uzyskano zmniejszenia śmiertelności wśród tych pacjentów [1].

W grupie chorych z PChN wyróżnia się — oprócz tradycyjnych czynników — tak zwane nietradycyjne czynniki ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Są to:

— hipoalbuminemia;

— stres oksydacyjny;

— niedokrwistość;

— zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej;

— niedożywienie;

— stan zapalny;

— zaburzenia elektrolitowe;

— toksyny mocznicowe;

— kwasica metaboliczna [2].

Na dość wczesnym etapie choroby pojawiają się zaburzenia gospodarki wapniowo-fosforanowej. Charakterystycznym zjawiskiem obserwowanym w PChN oraz w cukrzycy jest kalcyfikacja (zwapnienie) naczyń krwionośnych [3]. Zjawisko to dotyczy większości pacjentów z PChN, szczególnie dializowanych [4]. Zwapnienie tętnic, niezależnie od wieku, 5-krotnie zwiększa prawdopodobieństwo incydentów wieńcowych i tym samym pogarsza rokowanie chorych. Wysiłki naukowców skupiają się obecnie nad leczeniem zaburzeń prowadzących do kalcyfikacji naczyń w PChN — postępowanie to obejmuje leczenie hiperfosfatemii, wtórnej nadczynności przytarczyc, a także zmniejszenie przewlekłego stanu zapalnego [5].

ROLA WITAMINY K W ORGANIZMIE

Witamina K została odkryta przez Henryka Dama w 1935 roku. Obejmuje rozpuszczalną w tłuszczach grupę związków chemicznych będących pochodnymi 2-metylo-1,4-naftochinonu. Występuje naturalnie w dwu postaciach:

— fitochinonu (witamina K1) — jest syntetyzowana przez rośliny;

— menachinonu (witamina K2) — jest syntetyzowana przez bakterie.

W 1941 roku odkryto pierwszego antagonistę witaminy K, czyli kumarynę, a następnie warfarynę, która jest stosowana w leczeniu przeciwkrzepliwym od właśnie 1941 roku do dziś.

Źródła pokarmowe witaminy K to zielone warzywa: brokuły, rzepa, szpinak, ogórek, sałata, kapusta właściwa, lucerna, morszczyn, a także awokado, ziemniaki, jajka, jogurty, ser, wątroba, olej sojowy i szafranowy. Głównym źródłem witaminy K2 jest jej produkcja przez bakterie flory jelitowej [6].

Witamina K jest wchłaniania w jelicie cienkim i transportowana przy udziale żółci oraz enzymów trzustkowych do układu chłonnego. W chylomikronach jest transportowana do wątroby, tam uwalniania za pomocą receptora dla apolipoproteiny E i magazynowana. W wątrobie znajduje się około 90% menachinonu oraz 10% fitochinonu. We krwi jest transportowana w triglicerydach oraz frakcjach lipoprotein o małej i dużej gęstości cholesterolu (LDL, low-density lipoprotein; HDL, high-density lipoprotein). Obie formy K1 i K2 są transportowane do tkanek, w tym do kości (osteoblastów), mózgu, nerek, serca, trzustki. Fitochinon jest szybko metabolizowany i w 20% wydalany z moczem, a w 40–50% — z kałem [6].

Witamina K bierze udział w syntezie i utrzymywaniu prawidłowego stężenia czynników krzepnięcia. Główne jej znaczenie polega na udziale w procesach posttranslacyjnej γ-karboksylacji białek indukowanych niedoborem witaminy K (PIVKA, protein induced by vitamine K absence). Witamina K uczestniczy w tej reakcji jako kofaktor γ-karboksylazy. Warunkuje to utrzymanie:

— prawidłowego stężenia białek zależnych od witaminy K (VKDP, vitamin K dependent proteins), czyli czynników krzepnięcia: II, VII, IX, X oraz białek C, S i Z, a także: osteokalcyny, osteopontyny, osteonektyny;

— białek wiążących wapń w nerkach, łożysku i płucach [7].

NIEDOBÓR WITAMINY K

Niedobór witaminy K u osób dorosłych występuje rzadko — jej upośledzone wchłanianie stwierdza się w zespołach złego wchłaniania, w celiakii, zapalnych chorobach jelit (IBD, inflammatory bowel disease), przewlekłym zapaleniu trzustki (CP, chronic pancreatatis), cholestazie (bil-duct obstruction), mukowiscydozie (CF, cystic fibrosis) oraz chorobach wątroby. Osoby hospitalizowane, niedożywione, leczone antybiotykami są w grupie ryzyka niedoboru witaminy K. Najczęściej jest on rozpoznawany u noworodków [8].

Niedobór witaminy K wiąże się z wydłużeniem czasu protrombinowego (krwawienia, obniżona krzepliwość krwi), utrudnionym gojeniem się ran, zaburzeniami mineralizacji kości. Badania ostatnich lat wskazują na związek między tym niedoborem a zwiększonym ryzykiem rozwoju nowotworów czy sercowo-naczyniowym [9–11].

Obserwacje prowadzone u chorych leczonych przewlekle z powodów migotania przedsionków wykazały, że terapia warfaryną ma wpływ na wzrost częstości występowania stenozy aortalnej, a także zmniejsza stężenie istotnych inhibitorów mineralizacji, blokując zależną od witaminy K γ-karboksylację takich białek, jak MGP (matrix Gla protein), osteokalcyna, Gas-6 (product of growth-arrest-specific gene 6) i innych, co może być przyczyną kalcyfikacji naczyń krwionośnych.

Badania dowiodły również, że duże dawki witaminy K zapobiegają indukowanej warfaryną kalcyfikacji ściany naczyń [12]. W populacji ogólnej badania dotyczące związku między witaminą K (menachinonem i fitochinonem) a chorobami sercowo-naczyniowymi nie pozwalają na wysunięcie jednoznacznych wniosków. Autorzy sugerują, że wysokie spożycie witaminy K koreluje ze stosowaniem prawidłowej, zdrowej diety, a tym samym z mniejszą liczba incydentów sercowo-naczyniowych.

WITAMINA K A PRZEWLEKŁA CHOROBA NEREK

W przypadku PChN istnieją potencjalne czynniki ryzyka niedoboru witaminy K, przede wszystkim dieta pacjentów w zaawansowanych stadiach choroby oraz w okresie dializoterapii jest — ze względu na konieczność ograniczenia spożycia potasu — uboga w witaminę K. U części chorych obserwuje się biegunki oraz polipragmazję, co może upośledzać wchłanianie witamin [13, 14]. Do tej pory jednak nie rozpoznawano niedoboru witaminy K u osób z upośledzoną funkcją nerek czy leczonych za pomocą dializy, również nie zalecono suplementacji tej witaminy [15, 16].

W badaniach naukowych (początkowo w modelu eksperymentalnym) stwierdzono, że mocznica jest związana z zahamowaniem aktywności enzymu zależnego od witaminy K — γ-karboksylazy [17]. W efekcie dochodzi do braku aktywacji białek zależnych od γ-karboksylazy. Pomiar stężenia nieaktywnego białka Gla, niepoddanego karboksylacji (dp-ucMGP desphosphorylated uc-matrix Gla protein), jak również osteokalcyny (ucOC uncarboxylated osteocalcin) ma na celu rozpoznanie funkcjonalnego (subklinicznego) niedoboru witaminy K w organizmie. W przypadku niedoboru witaminy K obserwuje się wzrost stężenia tych nieaktywnych białek. Białko MGP jest inhibitorem kalcyfikacji (zwapnień pozakostnych). Stężenie dp-ucMGP jest zależne od stosowania antagonistów witaminy K, filtracji kłębuszkowej (GFR, glomerular filtration rate), indeksu masy ciała (BMI, body mass index), palenia tytoniu oraz stężenia trójglicerydów [18]. Ze względu na niezależność od funkcji nerek i zaburzeń lipidowych niekarboksylowana protrombina (PIVKA-II, prothrombin induced by vitamin K absence-II) wydaje się dobrym markerem zasobów witaminy K w grupie chorych z PChN [19, 20].

Wieloletnia obserwacja pacjentów w ramach the Third National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) wykazała, że adekwatne spożycie witaminy K miało wpływ na ogólnie mniejszą śmiertelność, jak i śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych wśród osób z PChN w porównaniu z grupą o niskim (poniżej rekomendacji) spożyciu witaminy K. Warto zauważyć, że aż 72% badanych spożywało zbyt mało witaminy K w stosunku do zalecanej podaży [21].

Badania przeprowadzone w ostatnich latach w grupie osób hemodializowanych również wskazują na subkliniczny niedobór witaminy K [22, 23]. Interesujące są wyniki przedstawione przez Keyzer i wsp. [24] dotyczące pacjentów po przeszczepieniu nerki. Niedobór witaminy K rozpoznany na podstawie wysokich poziomów dp-ucMGP występował u około 90% badanych i był niezależnym czynnikiem ryzyka zgonu w populacji pacjentów po transplantacji (n = 518, czas obserwacji 12 lat).

Badania wskazują, że niedobór witaminy K w PChN wiąże się z zaburzeniami mineralizacji kości, jak również z ektopową mineralizacją pozakostną [25, 26]. Wyniki przeprowadzonych badań, które sugerują udział witaminy K w zapobieganiu zwapnieniom naczyń krwionośnych w PChN, mogą w przyszłości wpłynąć na zmianę zaleceń żywieniowych, jednak wymagają kontynuacji w celu ustalenia związku pomiędzy spożyciem witaminy K a śmiertelnością w tej grupie chorych. Badań wykazujących korzyści z zastosowania suplementacji witaminy K w populacji osób z PChN jest bardzo mało, znane jest badanie dotyczące osób leczonych za pomocą hemodializy, w którym autorzy wykazali obniżenie się poziomu nieaktywnego białka MGP pod wpływem podaży witaminy K2 [27]. Obecnie jest prowadzone wieloośrodkowe prospektywne badanie VitaVasK Study mające na celu odpowiedź na pytanie, czy suplementacja witaminy K może być korzystna w wypadku pacjentów hemodializowanych. Badana jest grupa 348 chorych losowo przydzielonych do grupy otrzymującej 5 mg witaminy K1 dwa razy w tygodniu przez 18 miesięcy lub do grupy bez suplementacji. W okresie 3–5 lat obserwacji ocenione będą takie punkty, jak: incydenty sercowo-naczyniowe, kalcyfikacja naczyń, śmiertelność [28].

WNIOSKI

Odpowiednie, zgodne z zaleceniami spożycie witaminy K może się wiązać z redukcją ryzyka sercowo-naczyniowego i ryzyka zgonu u pacjentów z PChN.

Konieczne są badania potwierdzające korzyści ze stosowania suplementacji witaminy K w tej grupie chorych.

PODSUMOWANIE

Ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego u chorych z zaawansowaną PChN jest kilka razy wyższe niż w populacji ogólnej. Zwapnienie tętnic obserwowane powszechnie w tej chorobie jest czynnikiem ryzyka miażdżycy i predyktorem śmiertelności sercowo-naczyniowej. Obecność tradycyjnych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, takich jak cukrzyca, nadciśnienie, hiperlipidemia i zaawansowany wiek, nie wyjaśnia w pełni wysokiej częstości występowania miażdżycy i zwapnień tętnic. Inne czynniki specyficzne dla PChN, takie jak hiperfosfatemia, hiperkalcemia, nadmierna podaż aktywnej witaminy D, odgrywają ważną rolę w rozwoju kalcyfikacji [28].

Dostępne obecnie metody leczenia obejmują stosowanie leków wiążących fosforany w przewodzie pokarmowym niezawierających wapnia, małych dawek witaminy D, kalcymimetyków. Wstępne dane dotyczące stosowania (uzupełniania niedoborów) witaminy K są zachęcające, ale konieczne są dalsze badania w zakresie skuteczności takiego postępowania.

Adres do korespondencji:

dr hab. n. med. Sylwia Małgorzewicz

Katedra Żywienia Klinicznego

Gdański Uniwersytet Medyczny

ul. Dębinki 7, 80–211 Gdańsk

tel./faks: 58 349 27 23/24

e-mail: sylwia@tetra.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Hinderliter A., Padilla R.L., Gillespie B.W. i wsp. Association of carotid intima-media thickness with cardiovascular risk factors and patient outcomes in advanced chronic kidney disease: the RRI-CKD study. Clin. Nephrol. 2015; 84: 10–20.

2. Książek A., Rutkowski B. (red). Nefrologia. Czelej, Lublin 2004.

3. Karwowski W., Naumiuk B. Kalcyfikacja naczyń — problem interdyscyplinarny. Forum Nefrol. 2011; 2: 91–99.

4. Schlieper G., Schurgers L., Brandenburg V., Reutelingsperger C., Floege J. Vascular calcification in chronic kidney disease: an update. Nephrol. Dial. Transplant. 2015; 26. pii: gfv111.

5. Gallieni M., Fusaro M. Vitamin K and cardiovascular calcification in CKD: is patient supplementation on the horizon? Kidney Int. 2014; 86: 232–234.

6. Ferland G. Vitamin K. W: Erdman J., Macdonald I., Zeisel S.H. (red.). Present knowladge in Nutrition. 10th edition. Wiley-Blackwell. USA 2012: 2230.

7. Berkner K.L., Runge K.W. The physiology of vitamin K nutriture and vitamin K-dependent protein function in atherosclerosis. Thromb. Haemost. 2004; 2: 2118–2132.

8. Benzakour O. Vitamin K-dependent proteins: functions in blood coagulation and beyond. Thromb. Haemost. 2008; 100: 527–529.

9. Booth S.L. Roles for vitamin K beyond coagulation. Ann. Rev. Nutr. 2009; 29: 89–110.

10. Braam L.A., Hoeks A.P., Brouns F. i wsp. Beneficial effects of vitamins D and K on the elastic properties of the vessel wall in postmenopausal women: a follow-up study. Thromb. Haemost. 2004; 91: 373–380.

11. Nimptsch K., Rohrmann S., Linseisen J. Dietary intake of vitamin K and risk of prostate cancer in the Heidelberg cohort of the European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition (EPIC-Heidelberg). Am. J. Clin. Nutr. 2008; 87: 985–992.

12. Schurgers L.J., Aebert H., Vermeer C., Bültmann B., Janzen J. Oral anticoagulant treatment: friend or foe in cardiovascular disease? Blood 2004; 104: 3231–3232.

13. Jankowska M., Storoniak H., Rutkowski P. Zaburzenia gospodarki witamin rozpuszczalnych w wodzie u pacjentów hemodializowanych. Forum Nefrol. 2011; 1: 5–13.

14. Małgorzewicz S., Jankowska M., Kaczkan M., Czajka B., Rutkowski B. Gospodarka witaminami i mikroelementami u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Wiad. Lek. 2014; 67: 33–38.

15. Mitch W.E., Ikizler A. Handbook of Nutrition and the Kidney. 6 th ed. Lippincott Williams & Wilkins Handbook S. Philadelphia, USA 2010.

16. Fouque D., Vennegoor M., Wee P. i wsp. EBPG guideline on nutrition. Nephrol. Dial. Transplant. 2007; 22 (supl. 2): 45–87.

17. Schurgers L.J. Vitamin K: key vitamin in controlling vascular calcification in chronic kidney disease. Kidney Int. 2013; 83: 782–784.

18. Kaesler N., Magdeleyns E., Herfs M. i wsp. Impaired vitamin K recycling in uremia is rescued by vitamin K supplementation. Kidney Int. 2014; 86: 286–293.

19. McCabe K.M., Booth S.L., Fu X. i wsp. Dietary vitamin K and therapeutic warfarin alter the susceptibility to vascular calcification in experimental chronic kidney disease. Kidney Int. 2013; 83: 835–844.

20. Elliott M.J., Booth S.L., Hopman W.M., Holden R.M. Assessment of potential biomarkers of subclinical vitamin K deficiency in patients with end-stage kidney disease. Can. J. Kidney Health Dis. 2014; 24: 13.

21. Cheung C.L. Sahni S., Cheung B.M., Sing C.W., Wong I.C. Vitamin K intake and mortality in people with chronic kidney disease from NHANES III. Clin. Nutr. 2015; 34: 235–240.

22. Feng Y., Ruan Y., He Q., Zhang W., Wang L. Suboptimal Vitamin K Status and Its Risk Factors in a population of Chinese chronic Hemodialysis Patients. Nephrology. 201, 28. doi: 10.1111/nep.12494.

23. Delanaye P., Krzesinski J.M., Warling X. i wsp. Dephosphorylated-uncarboxylated Matrix Gla protein concentration is predictive of vitamin K status and is correlated with vascular calcification in a cohort of hemodialysis patients. BMC Nephrol. 2014; 4: 145.

24. Keyzer C.A., Vermeer C., Joosten M.M. i wsp. Vitamin K status and mortality after kidney transplantation: a cohort study. Am. J. Kidney Dis. 2015, 65: 474–483.

25. Fusaro M., Giannini S., Gallieni M. i wsp. Calcimimetic and vitamin D analog use in hemodialyzed patients is associated with increased levels of vitamin K dependent proteins. Endocrine 2015; 1.

26. Mazzaferro S., Tartaglione L., Rotondi S. i wsp. News on biomarkers in CKD-MBD. Semin. Nephrol. 2014; 34: 598–611.

27. Westenfeld R., Krueger T., Schlieper G. i wsp. Effect of vitamin K2 supplementation on functional vitamin K deficiency in hemodialysis patients: a randomized trial. Am. J. Kidney Dis. 2012; 59: 186–195.

28. Krueger T., Schlieper G., Schurgers L. i wsp. Vitamin K1 to slow vascular calcification in haemodialysis patients (VitaVasK trial): a rationale and study protocol. Nephrol. Dial. Transplant. 2014; 29: 1633–1638.

29. Thai V.O., Disthabanchong S. Are there ways to attenuate arterial calcification and improve cardiovascular outcomes in chronic kidney disease? World J. Cardiol. 2014; 26: 216–226.

1 Zakład Żywienia Klinicznego i Dietetyki, Gdański Uniwersytet Medyczny, Klinika Nefrologii, Transplantologii i Chorób Wewnętrznych, Uniwersyteckie Centrum Kliniczne w Gdańsku