WYBRANE PROBLEMY KLINICZNE

Ewa Otto-Buczkowska, Artur Chwalba

Specjalistyczne Centrum Medyczne Śląskiej Fundacji Dzieci i Młodzieży z Cukrzycą w Gliwicach

Zastosowanie akarbozy w różnych stanach zaburzeń metabolizmu glukozy

Acarbose use for prevention in various forms of metabolism glucose disturbances

WSTĘP

W chwili obecnej następuje bardzo szybki wzrost liczby różnych preparatów farmakologicznych wykorzystywanych w terapii zaburzeń homeostazy glukozy. Wymienić tu można nowoczesne preparaty insulin analogowych, a także leki z grupy inkretyn czy też inhibitory SGLT2.

Renesans przeżywa metformina, należąca do grupy biguanidów — leki z tej grupy stosowane były już w średniowieczu. W początkach lat 70. XX wieku wycofano tę grupę leków z użycia na skutek doniesień o możliwości powikłań. Ponowna rejestracja nastąpiła po opublikowaniu w roku 1995 wyników badań dotyczących nowych preparatów. Od tej pory metformina weszła ponownie oficjalnie do kanonu leków stosowanych w cukrzycy typu 2, a przeciwwskazania do jej stosowania uległy radykalnemu ograniczeniu. W chwili obecnej, zgodnie z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, jest ona uznana za lek pierwszego rzutu w terapii cukrzycy typu 2 [1]. Metformina znajduje coraz szersze zastosowanie także w cukrzycy typu 1 oraz w wielu innych stanach chorobowych, którym towarzyszy insulinooporność, także u młodych chorych [2–4].

Lekiem nie w pełni docenianym wydaje się należąca do grupy inhibitorów alfa-glukozydazy akarboza. Glukozydazy są to enzymy z grupy hydrolaz rozcinające wiązania między poszczególnymi cząsteczkami glukozy w cukrach złożonych. Do glukozydaz należy między innymi alfa-glukozydaza, enzym rozbijający oligosacharydy i polisacharydy do monocukrów w nabłonku jelita cienkiego.

Mechanizm działania inhibitorów alfa-glukozydazy polega na:

— blokowaniu enzymu alfa-glukozydazy;

— spowalnianiu wchłaniania glukozy z przewodu pokarmowego;

— obniżaniu stężenia glukozy we krwi, głównie poposiłkowego.

W przeciwieństwie do leków stymulujących sekrecję insuliny inhibitory alfa-glukozydazy nie zwiększają ryzyka hipoglikemii. Trawienie cukrów prostych nie jest zaburzone, ponieważ nie muszą one być wcześniej rozszczepiane.

Wśród leków z tej grupy zarejestrowana w Polsce jest akarboza. Jest ona pseudooligosacharydem, który wykazuje wielokrotnie większe powinowactwo do alfa-glukozydaz jelitowych w porównaniu z naturalnymi oligo- i polisacharydami. W konsekwencji w trakcie stosowania tego leku obserwuje się zmniejszenie i wyraźne spowolnienie wchłaniania jelitowego węglowodanów, z których znaczna część dociera do jelita grubego. Akarboza zmniejsza stężenie cholesterolu oraz triglicerydów, przeciwdziała gromadzeniu się tłuszczów w narządach. Może być stosowana w monoterapii bądź też w terapii skojarzonej z innymi lekami, w tym z insuliną.

Bardzo ważną cechą inhibitorów alfa-glukozydazy jest zmniejszanie glikemii poposiłkowej, co w świetle danych wskazujących na aterogenne działanie tego zjawiska przemawia za przydatnością tej grupy leków w profilaktyce powikłań przewlekłych cukrzycy [5–7].

Akarboza najczęściej stosowana jest u chorych z cukrzycą typu 2, ale również znajduje zastosowanie w terapii cukrzycy typu 1 jako lek wspomagający insulinoterapie.

Ostatnio kanadyjscy autorzy przedstawili wyniki badań nad przydatnością akarbozy w kontroli metabolicznej cukrzycy typu 2 [8]. Wyniki obszernych wieloośrodkowych badań przeprowadzonych w społeczności azjatyckiej przedstawili ostatnio również autorzy chińscy [9–11]. Także inni autorzy wskazują na przydatność zastosowania akarbozy u pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną przy użyciu metforminy [12].

Wydaje się jednak, że lek ten zbyt rzadko jest wykorzystywany w innych stanach przebiegających z zaburzeniami homeostazy glukozy. W pierwszej kolejności należy rozważyć stosowanie akarbozy jako leku wspomagającego insulinoterapię, w cukrzycy typu 1. Coraz częściej bowiem w tym typie cukrzycy mamy do czynienia z występowaniem nadwagi. Przyjmuje się, że preparaty akarbozy stosowane mogą być u pacjentów od. 16 roku życia. Tak więc u chorych z cukrzycą typu 1, u których występuje znaczna nadwaga, której pacjent nie potrafi zredukować poprzez stosowanie diety, może być wskazane dołączenie akarbozy do metforminy, jako leków wspomagających. Dotyczy to zwłaszcza przypadków, w których występują dyslipidemia i nadciśnienie tętnicze, a więc cechy zespołu metabolicznego [13–15].

Wielu autorów stoi na stanowisku, że akarboza jest lekiem przydatnym w terapii cukrzycy typu 2 oraz jako lek wspomagający insulinoterapię w cukrzycy typu 1 [16, 17]. Zastosowanie akarbozy w cukrzycy typu 1 ma dość długą historię [18–21]. Autorzy amerykańscy już przed wielu laty przedstawili korzystne zastosowanie akarbozy jako leku wspomagającego insulinoterapię w redukcji poposiłkowej hiperglikemii [22]. Podobne obserwacje poczynili później inni autorzy [23, 24]. Maule i wsp. [25] przedstawili zastosowanie akarbozy w leczeniu poposiłkowej hipotensji u pacjenta z cukrzycą typu 1.

W piśmiennictwie opisywane są przypadki zastosowania akarbozy u pacjentów we wczesnym stadium cukrzycy typu LADA.

Japońscy autorzy przedstawili przypadek pacjenta, u którego przez 10 lat stosowano ten lek w prewencji rozwoju procesu autoimmunizacji [26]. Terapia ta pozwoliła na zachowanie sekrecji insuliny endogennej oraz utrzymanie dobrej kontroli glikemii mimo podwyższonego miana autoprzeciwciał a/GAD.

ZASTOSOWANIE AKARBOZY U PACJENTÓW Z UPOŚLEDZONĄ TOLERANCJA GLUKOZY

Ukazało się wiele doniesień na temat korzyści zastosowania akarbozy w stanach zaburzeń homeostazy glukozy, klasyfikowanych zarówno jako nieprawidłowa tolerancja na czczo (IFG, impaired fasting blood glucose) bądź jako nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT, impaired glucose tolerance).

Autorzy kanadyjscy, którzy przedstawili wyniki wieloośrodkowych badań nad zastosowaniem akarbozy u chorych z IGT stwierdzili, że taka terapia nie tylko poprawia homeostazę glukozy, ale także redukuje ryzyko schorzeń sercowo-naczyniowych i nadciśnienia tętniczego [27]. Podobne obserwacje poczynili również autorzy niemieccy [28].

Zwrócono również uwagę na prewencję rozwoju cukrzycy typu 2 [29–32]. Ostatnio autorzy włoscy przedstawili wyniki badań nad prewencją cukrzycy typu 2 z zastosowaniem między innymi inhibitorów alfa-glukozydazy [33]. Interesujące są obserwacje DeFronzo i Abdul-Ghani, którzy w badaniach nad prewencją rozwoju cukrzycy typu 2 zwrócili uwagę na skomplikowany mechanizm działania inhibitorow alfa-glukozydazy [34].

Autorzy niemieccy zwrócili uwagę na przydatność akarbozy w prewencji rozwoju cukrzycy u pacjentów z zespołem metabolicznym i nietolerancją glukozy [35]. Podobne obserwacje na temat przydatności zastosowania akarbozy u chorych z zespołem metabolicznym przedstawili autorzy japońscy [36].

Z uwagi na znaczenie insulinooporności w patogenezie zaburzeń homeostazy glukozy badano również wpływ akarbozy na wskaźniki insulinoopornosci [37]. Po zastosowaniu akarbozy autorzy zaobserwowali poprawę glikemii i wskaźnika insulinoopornosci (HOMA-IR), a także poprawę profilu lipidowego u pacjentów z cukrzycą po obciążeniu lipidami (OFL, standardized oral fat load).

PODSUMOWANIE

Zastosowanie inhibitorów alfa-glukozydazy ma wprawdzie już dość długą historią, wydaje się jednak, że w praktyce klinicznej leki tej grupy są zbyt rzadko stosowane w stanach chorobowych innych niż cukrzyca typu 2.

Adres do korespondencji:

prof. dr hab. n. med. Ewa Otto-Buczkowska

Specjalistyczne Centrum Medyczne

Śląskiej Fundacji Dzieci i Młodzieży z Cukrzycą w Gliwicach

ul. Jasnogórska 16/21, 44–100 Gliwice

e-mail: em.buczkowski@pro.onet.pl

PIŚMIENNICTWO

1. Zalecenia kliniczne dotyczące postępowania u chorych na cukrzycę 2014. Stanowisko PTD. Clinical Diabetology 2015; 4 (supl. A).

2. Drzewoski J. „Staruszka” metformina potwierdza swoje ogromne znaczenie terapeutyczne. Diabetologia po Dyplomie 2012; 9: 27–29.

3. Otto-Buczkowska E. Cukrzyca typu 1 — co nowego w prewencji i programach terapii? Med. Matabol. 2013; 17: 84–90.

4. Otto-Buczkowska E. Metformina — blaski i cienie jej stosowania u młodych pacjentów. Dylematy refundacyjne. Med. Rodz. 2013; 16: 154–157.

5. Holman R.R., Bethel M.A., Chan J.C. i wsp.; ACE Study Group. Rationale for and design of the Acarbose Cardiovascular Evaluation (ACE) trial. Am. Heart J. 2014; 168: 23–29.

6. Joshi S.R., Ramachandran A., Chadha M. i wsp. Acarbose plus metformin fixed-dose combination in the management of type 2 diabetes. Expert Opin. Pharmacother. 2014; 15: 1611–1620.

7. Standl E., Theodorakis M.J., Erbach M., Schnell O., Tuomilehto J. On the potential of acarbose to reduce cardiovascular disease. Cardiovasc. Diabetol. 2014; 13: 81.

8. Punthakee Z., Miller M.E., Simmons D.L. i wsp.; for the ACCORD Group of Investigators. Durable change in glycaemic control following intensive management of type 2 diabetes in the ACCORD clinical trial. Diabetologia 2014; 57: 2030–2037.

9. Su B., Liu H., Li J. i wsp. Acarbose treatment affects the serum levels of inflammatory cytokines and the gut content of bifidobacteria in Chinese patients with type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes. 2014. doi: 10.1111/1753-0407.12232. [Epub ahead of print].

10. Weng J., Soegondo S., Schnell O. i wsp. Efficacy of acarbose in different geographical regions of the world: analysis of a real-life database. Diabetes Metab. Res. Rev. 2015; 31: 155–167.

11. Zhang W., Kim D., Philip E. i wsp.; Gluco VIP study. A multinational, observational study to investigate the efficacy, safety and tolerability of acarbose as add-on or monotherapy in a range of patients: the Gluco VIP study. Clin. Drug Investig. 2013; 33: 263–274.

12. Chen P.H., Tsai Y.T., Wang J.S. i wsp. Post-meal b-cell function predicts the efficacy of glycemic control in patients with type 2 diabetes inadequately controlled by metformin monotherapy after addition of glibenclamide or acarbose. Diabetol. Metab. Syndr. 2014; 6: 68.

13. Gabbay M.A. Adjunctive therapies to glycaemic control of type 1 diabetes mellitus. Arq. Bras. Endocrinol. Metabol. 2008; 52: 279–287.

14. Scheen A.J. Limited add-on value of oral glucose-lowering agents in type 1 diabetes. Rev. Med. Liege. 2013; 68: 16–21.

15. Sels J.P., Verdonk H.E., Wolffenbuttel B.H. Effects of acarbose (Glucobay) in persons with type 1 diabetes: a multicentre study. Diabetes Res. Clin. Pract. 1998; 41: 139–145.

16. Ma Y.R., Xu Y.C., Ge J.P. Improvement in blood glucose fluctuations of insulin-treated type 1 diabetic patients with additional use of acarbose and assessed by continuous blood glucose monitoring program. Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi. 2012; 33: 854–856.

17. Neuser D., Benson A., Brückner A. i wsp. Safety and tolerability of acarbose in the treatment of type 1 and type 2 diabetes mellitus. Clin. Drug Investig. 2005; 25: 579–587.

18. Juntti-Berggren L., Pigon J., Hellström P. i wsp. Influence of acarbose on post-prandial insulin requirements in patients with Type 1 diabetes. Diabetes Nutr. Metab. 2000; 13: 7–12.

19. Rabasa-Lhoret R., Burelle Y., Ducros F. i wsp. Use of an alpha-glucosidase inhibitor to maintain glucose homoeostasis during postprandial exercise in intensively treated Type 1 diabetic subjects. Diabet. Med. 2001; 18: 739–744.

20. Raptis S.A., Dimitriadis G.D. Oral hypoglycemic agents: insulin secretagogues, alpha-glucosidase inhibitors and insulin sensitizers. Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes. 2001; 109 (supl. 2): S265–287.

21. Riccardi G., Giacco R., Parillo M. i wsp. Efficacy and safety of acarbose in the treatment of Type 1 diabetes mellitus: a placebo-controlled, double-blind, multicentre study. Diabet. Med. 1999; 16: 228–232.

22. Hollander P., Pi-Sunyer X., Coniff R.F. Acarbose in the treatment of type I diabetes. Diabetes Care 1997; 20: 248–253.

23. Dash S., Crisp S., Hartnell S. i wsp. Successful use of acarbose to manage post-prandial glycaemia in two patients with type 1 diabetes on continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetes Res. Clin. Pract. 2012; 95: 49–51.

24. Scheen A.J. Limited add-on value of oral glucose-lowering agents in type 1 diabetes. Rev. Med. Liege 2013; 68: 16–21.

25. Maule S., Tredici M., Dematteis A. i wsp. Postprandial hypotension treated with acarbose in a patient with type 1 diabetes mellitus. Clin. Auton. Res. 2004; 14: 405–407.

26. Munakata Y., Yamada T., Takahashi K. i wsp. A case of slowly progressive type 1 diabetes with insulin independence maintained for 10 years with a-glucosidase inhibitor monotherapy. Intern. Med. 2012; 51: 3391–3394.

27. Chiasson J.L., Josse R.G., Gomis R. i wsp.; STOP-NIDDM Trial Research Group. Acarbose treatment and the risk of cardiovascular disease and hypertension in patients with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. JAMA 2003; 290: 486–494.

28. Hanefeld M., Schaper F., Koehler C. Effect of acarbose on vascular disease in patients with abnormal glucose tolerance. Cardiovasc. Drugs Ther. 2008; 22: 225–231.

29. Chiasson J.L. Acarbose for the prevention of diabetes, hypertension, and cardiovascular disease in subjects with impaired glucose tolerance: the Study to Prevent Non-Insulin-Dependent Diabetes Mellitus (STOP-NIDDM) Trial. Endocr. Pract. 2006; 12 (supl. 1): 25–30.

30. DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M.A. Preservation of b-cell function: the key to diabetes prevention. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2011; 96: 2354–2366.

31. Smith-Marsh D. Pharmacological strategies for preventing type 2 diabetes in patients with impaired glucose tolerance. Drugs Today (Barc.) 2013; 49: 499–507.

32. Van de Laar F.A., Lucassen P.L., Akkermans R.P. i wsp. Alpha-glucosidase inhibitors for people with impaired glucose tolerance or impaired fasting blood glucose. Cochrane Database Syst. Rev. 2006; 4: CD005061.

33. Merlotti C., Moabito A., Pontiroli E. Prevention of type 2 diabetes; a systematic review and meta-analysis of different intervention strategies. Diabetes, Obesity and Metabolism 2014; 16: 719–727.

34. DeFronzo R.A., Abdul-Ghani M. Type 2 diabetes can be prevented with early pharmacological intervention. Diabetes Care. 2011; 34 (supl. 2): S202–209.

35. Hanefeld M., Karasik A., Koehler C. i wsp. Metabolic syndrome and its single traits as risk factors for diabetes in people with impaired glucose tolerance: the STOP-NIDDM trial. Diab. Vasc. Dis. Res. 2009; 6: 32–37.

36. Yamagishi S., Matsui T., Ueda S. i wsp. Clinical utility of acarbose, an alpha-glucosidase inhibitor in cardiometabolic disorders. Curr. Drug Metab. 2009; 10: 159–163.

37. Derosa G., Maffioli P., D’Angelo A. i wsp. Acarbose on insulin resistance after an oral fat load: a double-blind, placebo controlled study. J. Diabetes Complications 2011; 25: 258–266.