Michał Kania, Katarzyna Herbut, Aleksandra Dybała, Patrycja Linowska, Maciej Małecki, Elżbieta Kozek

Klinika Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego w Krakowie

Związek między cukrzycą ciążową u matki a zaburzeniami ze spektrum autyzmu u potomstwa

The association of maternal gestational diabetes mellitus with autism spectrum disorders in the offspring

STRESZCZENIE

Wstęp. Istnieją dane wskazujące na związek między występowaniem cukrzycy przedciążowej u matki a ryzykiem zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) u dziecka. Mniej jest dostępnych informacji dotyczących wpływu cukrzycy po raz pierwszy rozpoznanej w czasie ciąży (GDM) na ryzyko ASD. Badanie przeprowadzono w celu oceny częstości występowania ASD u dzieci matek, u których rozpoznano GDM.

Materiał i metody. Autorzy przeanalizowali dokumentację medyczną pacjentek z GDM (947 kobiet, 1007 dzieci w wieku 4–16 lat) leczonych w Klinice Chorób Metabolicznych Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie w latach 1999–2011. Przeprowadzili również wywiad telefoniczny w celu zebrania danych klinicznych oraz informacji na temat parametrów biochemicznych. Wykonano test istotności, opierając się na rozkładzie dwumianowym prawdopodobieństwa w celu ustalenia, czy częstość występowania ASD u dzieci matek z GDM różniła się od dostępnych danych epidemiologicznych dotyczących ogólnej populacji polskich dzieci w wieku 0–18 lat. Sprawdzono również, czy istnieją inne istotne czynniki różnicujące matki z GDM w zależności od występowania ASD u ich potomstwa.

Wyniki. Częstość występowania ASD u dzieci kobiet z GDM uczestniczących w badaniu autorów (8/1007) była wyższa niż w populacji polskich dzieci w wieku 0–18 (17,6/10 000; p = 0,0004). Stwierdzono, że w grupie matek dzieci z ASD przedciążowe mediany wartości wskaźnika BMI (20,862 vs. 23,529), SBP (110 mm Hg vs. 120 mm Hg) i DBP (70 mm Hg vs. 80 mm Hg) były niższe niż w grupie matek, u których dzieci nie rozpoznano ASD (odpowiednio p = 0,0349; p = 0,0149 i p = 0,0306). Urodzeniowa masa ciała dzieci z ASD była istotnie wyższa niż w przypadku dzieci bez ASD (3695 g vs. 3320 g; p = 0,0482).

Wnioski. Częstość występowania ASD jest wyższa u dzieci matek z GDM niż w populacji ogólnej. Badanie potencjalnych czynników ryzyka ma podstawowe znaczenie dla lepszego zrozumienia tego zjawiska i ustalenia, jak mu zapobiec.

Słowa kluczowe: choroby metaboliczne, epidemiologia, cukrzyca ciążowa, zaburzenia ze spektrum autyzmu

ABSTRACT

Introduction. Some evidence exists for the association between exposure to pregestational maternal diabetes and risk of autism spectrum disorders (ASD) in offspring. Less information is available on the association of exposure to maternal gestational diabetes mellitus (GDM) with risk of ASD. We aimed to examine the prevalence of ASD disorders in offspring of mothers diagnosed with GDM.

Material and methods. We analyzed data gathered from GDM patients (947 women; 1007 children aged 4–16 years) treated at the Department of Metabolic Diseases, University Hospital in Krakow from 1999 to 2011. We conducted a telephone survey to collect clinical information and biochemical parameters. We performed significance test based on the exact binomial probability to assess if the prevalence rate of ASD in offspring of mothers with GDM was different from available epidemiological data for children aged 0–18 years in Poland. We also checked whether there are any significant factors discriminating the mothers and offspring with and without ASD.

Results. The prevalence of ASD in the offspring of mothers with GDM in our study (8/1007) was higher than in children aged 0–18 years in Poland (17.6/10000; p = 0.0004). The mothers of children with ASD had median pre-pregnancy BMI (20.862 vs. 23.529), SBP (110 mm Hg vs. 120 mm Hg) and DBP (70 mm Hg vs. 80 mm Hg) lower vs. group without ASD (p = 0.0349; p = 0.0149 and p = 0.0306 respectively). Birth weight of ASD children was significantly higher vs group without ASD (3695 g vs. 3320 g, p = 0.0482).

Conclusions. The prevalence of ASD seems to be higher in offspring of mothers with GDM than in the general population. Studying the potential risk factors is crucial for better understanding of this phenomenon and it may be helpful to preventi it.

Key words: metabolic diseases, epidemiology, gestational diabetes, autism spectrum disorders

Wstęp

Hiperglikemia u matki wiąże się ze zwiększonym ryzykiem różnych zaburzeń występujących u płodu oraz u dziecka w późniejszym okresie życia. Należą do nich również objawy i choroby neurologiczne, na przykład opóźnienie rozwoju neurologicznego, zespół nadpobudliwości z deficytem uwagi (ADHD, attention deficit hyperactivity disorder), trudności w nauce lub zaburzenia funkcji motorycznych [1].

Przeprowadzone wcześniej badania dostarczyły dowodów na związek między ekspozycją na cukrzycę przedciążową matki a ryzkiem wystąpienia u dziecka zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD, autism spectrum disorders) [2–4]. Nie jest zupełnie jasne, czy istnieje podobna zależność między cukrzycą u matki po raz pierwszy rozpoznaną w czasie ciąży (GDM, gestational diabetes mellitus) a ASD u dziecka [5–8].

Zaburzenia ASD obejmujące autyzm dziecięcy, chorobę Aspergera, autyzm atypowy, całościowe zaburzenia rozwojowe nieokreślone (PDD-NOS, pervasive developmental disorder non otherwise specified) oraz dziecięce zaburzenia dezintegracyjne charakteryzują się deficytami w zakresie funkcjonowania, interakcji społecznych i komunikacji z powtarzającymi się i ograniczonymi wzorcami zachowania. Częstość występowania ASD gwałtownie wzrasta; szacunkowa mediana w Ameryce Północnej i Europie wynosi odpowiednio 65,5/10 000 i 61,9/10 000 [9].

Aktualne dane szacunkowe dotyczące Polski opierają się na rejestrach Narodowego Funduszu Zdrowia, a mediana częstości występowania ASD wynosi 17,6/10 000 dzieci w wieku 0–18 lat [10]. Starsze dane dotyczące 6-latków z terenu dawnego województwa krakowskiego podają częstość występowania mieszczącą się w zakresie 6,2–9,6/10 000 [11].

Badanie potencjalnych czynników ryzyka ma kluczowe znaczenie dla lepszego zrozumienia tego zjawiska i może być pomocne w zapobieganiu mu. Autorzy przeprowadzili niniejsze badanie obserwacyjne w celu oceny częstości występowania ASD u dzieci matek z rozpoznaną GDM leczonych w klinice uniwersyteckiej i porównania jej z szacunkową częstością występowania ASD w populacji polskich dzieci w wieku 0–18 lat.

Metody

Autorzy przeprowadzili retrospektywną, przekrojową analizę danych pacjentek z GDM leczonych w Klinice Chorób Metabolicznych Szpitala Uniwersyteckiego w Krakowie, placówce medycznej trzeciego stopnia referencyjności, w latach 1999–2011. Do badania włączono 2372 chorych z GDM. Kobiety, u których rozpoznano cukrzycę innego typu, wykluczano z badania. Autorom udało się dotrzeć do 947 matek i 1007 dzieci w wieku 4–16 lat i uzyskać potrzebne dane, przeprowadzając ankiety telefoniczne lub listowne oraz przeglądając dokumentację medyczną chorych.

Pozyskano wiele parametrów klinicznych [wykształcenie matki, liczba porodów, choroby współistniejące u matki i dziecka, wywiad rodzinny dotyczący ASD i cukrzycy, stosowanie insuliny, typ porodu oraz wiek ciążowy w chwili rozwiązania, wiek matki i dziecka, tydzień ciąży w momencie rozpoznania GDM, przedciążowy wskaźnik masy ciała (BMI, body mass index), najwyższy BMI w okresie ciąży, przyrost masy ciała w okresie ciąży, długość czasu karmienia piersią, ocena w skali APGAR, ciśnienie skurczowe (SBP, systolic blood pressure) i rozkurczowe (DBP, diastolic blood pressure)] i biochemicznych [HbA_1c, tyreotropina (TSH, thyroid-stimulation hormone)] w celu porównania ich wartości między grupami matek dzieci z zaburzeniami ASD i bez tych zaburzeń. Wartości parametrów, takich jak stosowanie insuliny, wiek matki, tydzień ciąży w momencie rozpoznania GDM, przedciążowy wskaźnik BMI, najwyższa wartość wskaźnika BMI w okresie ciąży, przyrost masy ciała w okresie ciąży, SBP, DBP, HbA_1c i TSH, uzyskano z dokumentacji medycznej.

Wiek matki i dziecka obliczano w odniesieniu do stycznia 2016 roku, a tydzień ciąży, w którym rozpoznano GDM, uzyskano z dokumentacji medycznej i określano jako dzień stwierdzenia po raz pierwszy hiperglikemii będącej podstawą rozpoznania GDM. Rozpoznanie GDM ustalano na podstawie kryteriów diagnostycznych obowiązujących w latach 1999–2011.

W Polsce w okresie od 1999 do 2005 roku rozpoznanie GDM opierało się na dwustopniowym algorytmie obejmującym test doustnego obciążenia 50 g glukozy (GCT, oral glucose challenge test) wykonany w między 24. a 28. tygodniem ciąży. W przypadku nieprawidłowych wyników [stężenie glukozy w osoczu krwi żylnej > 7,8 mmol/l (140 mg/dl) po 60 minutach] wykonywano następnie doustny test tolerancji glukozy (OGTT, oral glucose tolerance test), podając chorym 75 g glukozy. Cukrzycę ciążową rozpoznawano, jeśli stężenie glukozy wynosiło > 6,1 mmol/l (110 mg/dl) na czczo lub > 7,8 mmol/l (140 mg/dl) 120 minut po podaniu glukozy w teście OGTT. W okresie od 2005 do 2011 roku przeprowadzenie testu GCT było obligatoryjne, a wartość progowa wynosiła 7,8 mmol/l (140 mg/dl). Diagnozę GDM stawiano, jeśli stężenie glukozy wynosiło > 5,6 mmol/l (100 mg/dl) na czczo lub > 7,8 mmol/l (140 mg/dl) 120 minut po podaniu glukozy w teście OGTT [12, 13].

W przedstawionym badaniu kwalifikowano dziecko jako mające ASD na podstawie informacji uzyskanych od matki (pytano matkę, czy u dziecka formalnie postawiono diagnozę ASD).

W celu ustalenia, czy częstość występowania ASD u dzieci kobiet z GDM różni się istotnie od dostępnych danych epidemiologicznych dotyczących ogólnej populacji polskich dzieci w wieku 0–18 lat, przeprowadzono test istotności, opierając się na rozkładzie dwumianowym prawdopodobieństwa.

Sprawdzono również, czy istnieją inne istotne czynniki różnicujące matki z GDM w zależności od występowania ASD u ich potomstwa Ponadto w celu zidentyfikowania istotnych czynników różnicujących matki i dzieci z lub bez ASD przeprowadzono test U Manna-Whitneya i dokładny test Fishera. Do analizy danych użyto oprogramowania STATISTICA 12, VassarStats.net oraz SocialScienceStatistics.com. Wartości p <  0,05 uznano jako statystycznie istotne.

Według danych Narodowego Funduszu Zdrowia szacunkowa mediana częstości występowania zaburzeń ASD u dzieci w wieku 0–18 lat w populacji Polski, rozpoznanych na podstawie kryteriów ICD-10, wynosi 17,6/10 000 [10].

Wyniki

Do analizy włączono 947 matek z GDM i 1007 dzieci. Sto pięć kobiet (4,4% spośród 2372 pacjentek) nie zgodziło się na udział w telefonicznej ankiecie. Na rycinie 1 przedstawiono schemat badania. Autorzy odnotowali 8 przypadków ASD, zatem częstość ASD wśród dzieci matek z GDM w przedstawionym badaniu wynosiła 0,8% (8/1007) i była wyższa niż wśród dzieci w wieku 0–18 lat w ogólnej populacji Polski (17,6/10 000; p = 0,0004).

Rycina 1. Schemat badania. GDM (gestational diabetes mellitus) – cukrzyca ciążowa; ASD (autism spectrum disorders) – zaburzenia ze spektrum autyzmu

W grupie ASD były 2 przypadki zaburzeń autystycznych, 5 przypadków zespołu Aspergera i 1 przypadek autyzmu atypowego. Wszystkie dzieci z ASD były płci męskiej; mediana wieku w momencie rozpoznania wynosiła 4,5 roku (zakres od 2,5 do 7 lat).

Porównanie między grupami wykazało, że w grupie z ASD, w zestawieniu z grupą bez ASD, mediany przedciążowych wartości wskaźnika BMI (20,862 vs. 23,529), SBP (110 mm Hg vs. 120 mm Hg) i DBP (70 mm Hg vs. 80 mm Hg) były istotnie niższe (odpowiednio p = 0,0349; p = 0,0149 i p = 0,0306), natomiast mediana urodzeniowej masy ciała (3695 g vs. 3320 g) była istotnie wyższa (p = 0,0482).

Analiza porównawcza nie wykazała istotnych różnic pod względem innych parametrów: poziomu wykształcenia, liczby porodów, nadciśnienia tętniczego u matki, otyłości, cukrzycy w wywiadzie rodzinnym, stosowania insulin, szczepienia dzieci zgodnie z kalendarzem szczepień, typu porodu, ciąży zagrożonej, wieku w momencie poczęcia, tygodnia ciąży w momencie zdiagnozowania GDM, mediany najwyższej wartości wskaźnika BMI, przyrostu masy ciała w okresie ciąży, wieku dziecka w momencie zaprzestania karmienia piersią, tygodnia ciąży w chwili porodu, wieku dziecka, oceny w skali APGAR, stężenia TSH i HbA_1c. W tabeli 1 przedstawiono szczegółowo wartości wszystkich porównywanych parametrów.

Tabela 1. Charakterystyka badanych kobiet z rozpoznaniem cukrzycy ciążowej (GDM) w zależności od występowania zaburzeń ze spektrum autyzmu (ASD) u ich dzieci

* – wynik jest istotny dla p <  0,05, ^# – kategoria zawiera: stan przedrzucawkowy, rzucawkę i zgłaszane przez matkę przedwczesne rozpoczęcie porodu (tj. skurcze przedwczesne)

Dyskusja

W badaniu tym przedstawiono dane dostarczające dalszych dowodów na związek pomiędzy GDM u matek a ASD u potomstwa. Obserwacja ta jest zgodna z niektórymi poprzednimi danymi dotyczącymi cukrzycy przedciążowej i GDM [2–4, 14, 15].

Podstawy biologiczne badanego zjawiska nie są jeszcze w pełni zrozumiałe, ale zidentyfikowano kilka potencjalnych mechanizmów. Po pierwsze, hiperglikemia u matki może prowadzić do niedotlenienia płodu i zwiększać stres oksydacyjny, co skutkuje zaburzeniami rozwoju neurologicznego [16–18]. Hiperglikemia może również uruchomić epigenetyczne modyfikacje [19]. Po drugie, uważa się, że GDM wywołuje przewlekły stan zapalny, o czym świadczy fakt, że dzieci z ASD mają podwyższone stężenie markerów zapalenia we krwi [20]. Ponadto istnieją hipotezy, że zależna od insuliny aktywacja kinazy PI3K/Tor w neuronach płodu może również odgrywać pewną rolę, zwłaszcza w populacji osób podatnych [21].

Przedciążowe wartości wskaźnika BMI u matek dzieci z ASD objętych badaniem mieściły się w granicach normy, jednak były niższe niż w grupie bez ASD. Jest to sprzeczne z wynikami wcześniejszych badań wykazującymi, że matki dzieci z ASD są częściej otyłe [22]. Wyniki niniejszego badania potwierdzają silny związek płci męskiej i ASD [23].

Opublikowane dotychczas dane wskazują, że w analizie retrospektywnej dzieci z ASD częściej mają niską masę ciała i są małe w stosunku do wieku ciążowego, ale w tych analizach nie uwzględniano GDM u matek [5]. W całym badaniu autorów masa urodzeniowa chłopców był istotnie wyższa niż dziewcząt. To oraz fakt, że wszystkie dzieci z ASD są płci męskiej, mogły przyczynić się do różnicy pod względem urodzeniowej masy ciała między dziećmi z ASD i bez ASD.

W przedstawionym badaniu wartości SBP i DBP były istotnie niższe w grupie bez ASD, jednak autorzy uważają, że te wyniki nie mają znaczenia klinicznego, ponieważ w obu podgrupach wartości mediany były w granicach normy. Warto zauważyć, że wszystkie matki z nadciśnieniem były w grupie bez ASD.

Autorzy wskazują na pewnie ograniczenia przedstawionego badania. Ze względu na brak dostępu do danych matek bez GDM autorzy nie mogli utworzyć grupy kontrolnej i ocenić częstości występowania ASD w tej grupie. Zamiast tego użyto najlepszych dostępnych danych epidemiologicznych dotyczących występowania zaburzeń ASD, rozpoznanych na podstawie kryteriów ICD-10, w ogólnej populacji polskich dzieci w wieku 0–18 lat [10]. Niewielka liczba pacjentów w grupie ASD wynika z małej częstości występowania tych zaburzeń w populacji ogólnej. Autorzy nie mieli dostępu do kryteriów stosowanych do diagnozowania ASD u potomstwa. Można przypuszczać, że projekt badania mógł mieć wpływ na wyniki. W przeciwieństwie do niektórych wcześniejszych badań autorzy nie mieli dostępu do danych dzieci z ASD, lecz opierali się na dokumentacji medycznej matek z GDM i informacjach uzyskanych w ankietach. Dodatkowo, niektóre kobiety odmówiły udziału w badaniu, co mogło wpłynąć na wyniki, na przykład poprzez fakt, że matki dzieci z ASD częściej nie zgadzały się na udział w badaniu.

Przeprowadzone przez autorów badanie ma także mocne strony. Matki chorych dzieci w przedstawionym badaniu nie były otyłe ani nie miały nadciśnienia tętniczego – brak innych zidentyfikowanych wcześniej czynników ryzyka ASD w opinii autorów zwiększa wiarygodność obserwacji, że GDM powoduje wzrost ryzyka wystąpienia ASD. Co więcej, badana grupa była stosunkowo duża jak na jednoośrodkowe badanie ankietowe. Generalnie brakuje w Polsce tego rodzaju badań epidemiologicznych, w tym również badań dotyczących występowania ASD. Dostępne informacje o częstości występowania ASD w Polsce opierają się na rejestrach, w których gromadzi się dane zgłoszone przez ośrodki medyczne. Aby znaleźć najbardziej wiarygodne informacje na temat częstości występowania ASD w Polsce, przeszukano wiele baz danych i jedyne badanie na ten temat, w którym oceniano częstość ASD na podstawie ankiet i danych z badań lekarskich, zostało opublikowane w 2003 roku i ograniczało się do grupy 6-latków [11]. Fakt, że oprócz analizy autorów tylko w jednym z przeprowadzonych dotąd badań nie wykorzystano rejestrów do oceny częstości występowania ASD w Polsce wskazuje, że ten temat wymaga dalszych badań i szerszego zainteresowania.

Wnioski

Częstość występowania ASD u dzieci kobiet z rozpoznaniem GDM uczestniczących w badaniu autorów była istotnie większa niż u dzieci w wieku 0–18 lat w populacji ogólnej Polski. Uzyskane dane potwierdzają publikowane wcześniej dane wskazujące na istnienie związku między występowaniem GDM u matki a zwiększonym ryzykiem ASD u dziecka.

Podziękowania

Autorzy pragną podziękować kierownictwu Kliniki Chorób Metabolicznych, Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego za umożliwienie przeprowadzenia badania przez udostępnienie dokumentacji medycznej pacjentów.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO