Basic HTML Version
25
Agnieszka Kapłon-Cieślicka, Krzysztof J. Filipiak,
Dronedaron w leczeniu AF — krajobraz po badaniu PALLAS
www.chsin.viamedica.pl
punktu widzenia jest kwestia jednoczesnego stosowania
dronedaronu z beta-adrenolitykami bądź niedihydropiry-
dynowymi antagonistami wapnia (werapamilem lub dil-
tiazemem), ponieważ interakcjemiędzy tymi lekami mają
charakter zarówno farmakodynamiczny (wpływnawęzeł
zatokowo-przedsionkowy i węzeł przedsionkowo-komo-
rowy), jak i farmakokinetyczny (na poziomie cytochromu
P450). Łączna terapia dronedaronem i antagonistami wap-
nia, które są jednocześnie substratami i inhibitorami izo-
enzymu CYP3A4, powoduje około 1,5-krotny wzrost oso-
czowych stężeń zarówno dronedaronu, jak i antagonistów
wapnia. Z kolei jednoczesne podawanie dronedaronu
i metoprololu, który jest substratem izoenzymu CYP2D6,
1,6-krotnie zwiększa stężeniemetoprololuwe krwi [10, 11].
Dronedaron jest również inhibitoremglikoproteiny P,
a jego jednoczesne stosowanie z digoksyną powoduje 2,5-
-krotny wzrost stężenia digoksyny we krwi, co zwiększa
ryzyko przenaparstnicowania. Terapia skojarzona tymi
dwoma lekami niesie za sobą również ryzyko interakcji
o charakterze farmakodynamicznym (wpływ na węzeł
przedsionkowo-komorowy) [10, 12]. Jednoczesne leczenie
dronedaronem i dabigatranem, który jest substratem gli-
koproteiny P, wiąże się z niemal 2-krotnymzwiększeniem
stężenia dabigatranu w surowicy. W pierwszych bada-
niach nie wykazano istotnego wpływu leczenia droneda-
ronemnamiędzynarodowywspółczynnik znormalizowa-
ny (INR,
international normalized ratio
) u pacjentów otrzy-
mującychwarfarynę [10]. Jednak dane z badania PALLAS,
a także pojedyncze doniesienia i opisy przypadków, wska-
zują namożliwywpływ terapii dronedaronemnawartość
INR [13, 14].
Po podaniu dronedaronu 84% dawki jest wydalane
z żółcią. Z uwagi na mniejszą lipofilność okres półtrwania
dronedaronu jest dużo krótszy niż amiodaronu i wynosi
20–30 godzin. Stan stacjonarny jest osiągany w ciągu 4–
–8 dni leczenia [10].
Wbadaniach klinicznych I fazy po rozpoczęciu terapii
dronedaronem obserwowano wzrost osoczowego stęże-
nia kreatyniny o 10–15%w ciągu pierwszego tygodnia le-
czenia—po tym czasie stężenie kreatyniny osiągało
plate-
au
. Odstawienie dronedaronu powoduje powrót stężenia
kreatyniny do wartości wyjściowych. Zwiększenie stęże-
nia kreatyniny we krwi wynika z zahamowania jej wyda-
lania cewkowego przez dronedaron, a zatemnie jest rów-
noznaczne ze spadkiemwspółczynnika przesączania kłę-
buszkowego (GFR,
glomerular filtration rate
). Na podstawie
pomiarów klirensu inuliny udowodniono, że stosowanie
dronedaronu nie powoduje zmniejszenia GFR. Dlatego
zaleca się oznaczenie stężenia kreatyniny po 7 dniach od
rozpoczęcia terapii dronedaronem i przyjęcie uzyskanego
wyniku za nową wartość wyjściową [2, 10, 15].
EFEKTY STOSOWANIA DRONEDARONU
W BADANIACH KLINICZNYCH
Przegląd najważniejszych badań klinicznych z zasto-
sowaniem dronedaronu przedstawiono w tabeli 2.
Wpierwszych próbach klinicznych—DAFNE (
Drone-
darone Atrial Fibrillation Study After Electrical Cardioversion
),
EURIDIS (
European Trial In Atrial Fibrillation or Flutter Pa-
tients ReceivingDronedarone for theMaintenance of Sinus Rhy-
thm
) i ADONIS (
American-Australian-African Trial with Dro-
nedarone In Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Main-
tenance of Sinus Rhythm
) — udowodniono skuteczność le-
czenia dronedaronemwporównaniu ze stosowaniempla-
cebo w utrzymaniu rytmu zatokowego u pacjentów z na-
padowym lub przetrwałymmigotaniem lub trzepotaniem
przedsionkówpo skutecznej kardiowersji elektrycznej lub
farmakologicznej bądź też po spontanicznej konwersji do
rytmu zatokowego [16, 17]. W badaniach tych stosowanie
dronedaronu w dawce 400 mg 2 razy na dobę znacząco
wydłużało czas do pierwszego nawrotu arytmii —
w łącznej analizie wyników dwóch bliźniaczych badań
(europejskiego badania EURIDIS i amerykańsko-australij-
sko-afrykańskiego badania ADONIS) z 53 dni w grupie
przyjmującej placebo do 116 dni w grupie leczonej drone-
daronem. Po 12 miesiącach obserwacji leczenie droneda-
ronem powodowało 25-procentową redukcję ryzyka wy-
Rycina 2.
Schemat przedstawiający mechanizm działania
dronedaronu i innych leków antyarytmicznych klasy III:
A.
Powstawanie i podtrzymywanie fali pobudzenia krążącego
(pętli
re-entry
);
B.
Wydłużenie okresu refrakcji pod wpływem
dronedaronupowodujewydłużenie fali pobudzeniakrążącego
(ze skróceniem segmentu pobudliwego), a w konsekwencji
— wygaszenie fali pobudzenia