Basic HTML Version
24
Choroby Serca i Naczyń 2012, tom 9, nr 1
www.chsin.viamedica.pl
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOKINETYCZNE DRONEDARONU
Po podaniudoustnymdronedaronwchłania się z prze-
wodu pokarmowego w 70–94%. Jednak, ze względu na
metabolizm„pierwszego przejścia”, bezwzględna dostęp-
ność biologiczna dronedaronu po podaniu doustnym
w trakcie posiłku wynosi tylko około 15%. Pokarm kilka-
krotnie zwiększa biodostępność dronedaronu, dlatego lek
powinien być przyjmowany w trakcie posiłku. Droneda-
ron osiągamaksymalne stężeniewe krwi po 3–6 godzinach
od podania doustnego. W99%wiąże się z białkami osocza
(głównie albuminami). Lek podlega intensywnemumeta-
bolizmowi z udziałemcytochromu P450, głównie izoenzy-
mu CYP3A4. Dlatego jednoczesne stosowanie dronedaro-
nu i silnych inhibitorów (tj. ketokonazolu, itrakonazolu,
klaritromycyny) lub silnych induktorów (barbituranów,
karbamazepiny, rifampicyny, a spośród produktówzielar-
skich—dziurawca zwyczajnego) izoenzymu CYP3A4 jest
przeciwwskazane. Jednocześnie dronedaron jest umiarko-
wanie silnym inhibitorem izoenzymu CYP3A4 i słabym
inhibitorem izoenzymu CYP2D6, dlatego jego stosowanie
może powodować zwiększenie osoczowych stężeń sub-
stratów tych izoenzymów (np. simwastatyny, atorwasta-
tyny, takrolimusu) i związany z tym wzrost ryzyka dzia-
łań niepożądanych. Szczególnie ważna z klinicznego
Tabela 1. Mechanizm działania dronedaronu w odniesieniu do klasyfikacji według Vaughana Williamsa
i prawdopodobne efekty kliniczne oddziaływania leku na poszczególne kanały jonowe i receptory (źródła: [2–8])
Klasa Mechanizm działania
Mechanizm działania
Efekty działania
definiujący klasę
dronedaronu
dronedaronu
I
Blokowanie kanałów sodowych
Blokowanie kanałów sodowych I
Na
Potencjalnie — stabilizacja błony komórkowej
Zmniejszenie częstości EAD
W przeciwieństwie do typowych leków klasy I
— brak wpływu na amplitudę potencjału
czynnościowego i szybkość przewodzenia
(mniejsze ryzyko
re-entry
)
Potencjalnie — działanie inotropowe ujemne
II
Właściwości sympatykolityczne
Niekompetycyjne hamowanie
Zmniejszenie automatyzmu
receptorów
b
-adrenergicznych
węzła zatokowo-przedsionkowego
Zmniejszenie aktywności cyklazy
Zwolnienie przewodzeniawwęźle
adenylowej i obniżenie stężenia cAMP przedsionkowo-komorowym
Potencjalnie — działanie inotropowe ujemne
Obniżenie ciśnienia tętniczego
Antagonizm względem receptorów Obniżenie ciśnienia tętniczego
a
-adrenergicznych
III
Wydłużenie potencjału
Blokowanie kanałów potasowych:
Opóźnienie repolaryzacji
Æ
wydłużenie potencjału
czynnościowego
I
Kr
> I
Ks
> I
K1
czynnościowego
Æ
wydłużenie okresu refrakcji
Æ
Æ
przerwanie pętli
re-entry
IV
Blokowanie kanałów wapniowych Blokowanie kanałów I
CaL
Zmniejszenie automatyzmu
węzła zatokowo-przedsionkowego
Zwolnienie przewodzenia wwęźle
przedsionkowo-komorowym
Zmniejszenie częstości EAD i DAD
Potencjalnie — działanie inotropowe ujemne
Obniżenie ciśnienia tętniczego
V
Inne mechanizmy działania
Blokowanie kanałów potasowych I
K1
Niewielki wpływ na potencjał spoczynkowy
(znacznie słabsze niż kanałów I
Kr
, I
Ks
)
obserwowany jedynie w badaniach
in vitro
w przypadku dużych stężeń dronedaronu
Blokowanie kanałów potasowych I
Kto
Potencjalny wpływ na fazę 1. potencjału
czynnościowego
Blokowanie kanałów potasowych I
K(Ach)
Potencjalna rola w leczeniu migotania
w przedsionku i węźle przedsionkowo- przedsionków związanego ze zwiększonym
-komorowym.
napięciem układu przywspółczulnego.
Zahamowanie wymiennika sodowo-
Potencjalnie— zmniejszenie częstości DAD
-wapniowego (NCX).
I
Na
— kanał sodowy; EAD (
early after-depolarizations
) — depolaryzacje następcze wczesne; cAMP (
cyclic adenosine monophosphate
) — cykliczny adenozynomono-
fosforan; I
Kr
— szybko aktywujący się prostowniczy kanał potasowy;
I
Ks
—wolno aktywujący się prostowniczy kanał potasowy; I
K1
— kanał potasowy; I
CaL
— kanał
wapniowy typu L; DAD (
delayed after-depolarizations
) — depolaryzacje następcze późne; I
Kto
— szybki przejściowy kanał potasowy; I
K(Ach)
— kanał potasowy akty-
wowany acetylocholiną