Basic HTML Version
22
Choroby Serca i Naczyń 2012, tom 9, nr 1
www.chsin.viamedica.pl
safer. The frustrating results from the ANDROMEDA study limited the use of dronedarone to patientswithout overt
heart failure. In 2009 dronedarone was registered for use in patients with paroxysmal and persistent atrial fibril-
lation. However, at the beginning of 2011, first reports of possible hepatotoxicity of the drug were published, and
within the next few months results from the PALLAS study were announced. The PALLAS trial was prematurely
stopped, because dronedarone treatment was associated with an increase in cardiovascular deaths in patients
with chronic atrial fibrillation. These data prompted the European Medicines Agency to narrow the indications
for dronedarone treatment, nevertheless the drug remains available under the brand name Multaq
®
.
Choroby Serca i Naczyń 2012, 9 (1), 21–32
Key words: dronedarone, antiarrhythmic agents, atrial fibrillation, chronic heart failure
WPROWADZENIE
Wraz z wydłużaniem się średniej długości życia czę-
stość występowania migotania przedsionków stale się
zwiększa. Mimo swojego pozornie łagodnego charakteru
migotanie przedsionków niesie za sobą ryzyko groźnych
powikłań, takich jak udar niedokrwienny mózgu czy kar-
diomiopatia tachyarytmiczna, a u wielu chorych powodu-
je istotne pogorszenie jakości życia. W przeciwieństwie do
gwałtownego rozwoju różnych form prewencji powikłań
zakrzepowo-zatorowychupacjentówzmigotaniemprzed-
sionków (obejmujących zarówno terapię przeciwzakrze-
pową, jak i techniki zabiegowe) armamentarium leków an-
tyarytmicznych, dostępnych w Polsce, pozostawało przez
długi czas ograniczone do propafenonu, sotalolu i amioda-
ronu. W 2009 roku w krajach Unii Europejskiej zarejestro-
wano nowy lek, będący analogiem amiodaronu — drone-
daron. Popoczątkowymentuzjazmie związanymz obiecu-
jącymi wynikami badania ATHENA
(
A Placebo-Controlled,
Double-Blind, Parallel Arm Trial to Assess the Efficacy of Drone-
darone for the Prevention of Cardiovascular Hospitalization or
Death from any Cause in Patients with Atrial Fibrillation/Atrial
Flutter
) przyszedł czas na ostrożną ocenę bezpieczeństwa
stosowania leku w świetle danych z badania ANDROME-
DA
(
Antiarrhythmic Trial with Dronaderone in Moderate to Se-
vereHeart Failure EvaluatingMorbidityDecrease
) i ogłoszonych
w listopadzie 2011 rokuwynikówbadania PALLAS (
Perma-
nentAtrial FibrillationOutcome StudyUsingDronedarone onTop
of Standard Therapy
), a także pojedynczych doniesień doty-
czących hepatotoksyczności dronedaronu.
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE DRONEDARONU
— BUDOWA CHEMICZNA CZĄSTECZKI
Struktura cząsteczki dronedaronu została wyprowa-
dzona z cząsteczki amiodaronu (ryc. 1), różni się jednak od
niej kilkoma podstawnikami, w tym przede wszystkim:
•
brakiempodstawników jodowych, co zmniejsza ryzy-
ko działań niepożądanych ze strony tarczycy;
•
obecnością grupy metylsulfonamidowej, którą wpro-
wadzono do struktury cząsteczki w celu zmniejszenia
lipofilności leku, skrócenia jego okresu półtrwania
w osoczu, ograniczenia akumulacji w tkankach i obni-
żenia ryzyka działań niepożądanych.
Modyfikacja struktury cząsteczki jest również przy-
czyną różnic farmakodynamicznych między amiodaro-
nem a dronedaronem— leki te różnią się siłą oddziaływa-
nia na poszczególne kanały jonowe i receptory [1, 2].
WŁAŚCIWOŚCI FARMAKODYNAMICZNE DRONEDARONU
Dronedaron jest zaliczany do III klasy leków antyaryt-
micznych w klasyfikacji według Vaughana Williamsa,
chociaż — podobnie jak amiodaron — wykazuje właś-
ciwości farmakodynamicznewszystkichczterechklas (tab. 1)
[2]. Głównymechanizmdziałania dronedaronu jako leku
antyarytmicznego klasy III polega na zablokowaniu ka-
nałów potasowych I
Kr
i I
Ks
, co zmniejsza wypływ jonów
potasu z komórki miokardium w 2. i 3. fazie potencjału
czynnościowego, a przez to opóźnia repolaryzację, wy-
dłużając czas trwania potencjału czynnościowego
i okres refrakcji [3–5]. Wydłużenie okresu refrakcji przy
niezmienionej szybkości przewodzenia powoduje wy-
dłużenie fali pobudzenia krążącego, co skutkuje jej wy-
gaszeniem (ryc. 2).
Wydłużenie czasu trwania potencjału czynnościowe-
go jest widoczne w elektrokardiogramie jako wydłużenie
odstępu QT. Mimo wydłużenia czasu trwania potencjału
czynnościowego stosowanie dronedaronu, wprzeciwień-
stwie do stosowania klasycznych lekówantyarytmicznych
III klasy, takich jak sotalol, nie wiąże się ze zwiększoną
częstością występowania potencjałównastępczychwcze-
snych (EAD,
early after-depolarization
) [6, 7]. Mimo wydłu-