Cel

Wytyczne zawierają zalecenia dotyczące rozpoznawania, leczenia i kontroli neurofibromatozy typu 1 (NF1) i złośliwego nowotworu osłonek nerwów obwodowych (malignant peripheral nerve sheath tumor – MPNST) związanego z NF1. Ich celem jest pomoc wszystkim osobom, które mają wpływ na podejmowanie decyzji w opiece nad chorymi, w tym lekarzom, pielęgniarkom, farmaceutom.

Rekomendacje zawarte w wytycznych dotyczą zdecydowanej większości pacjentów w określonej sytuacji klinicznej. Jednocześnie – uwzględniając populacje szczególne oraz indywidualną sytuację kliniczną pacjentów – w dokumencie przedstawiono szereg opcji diagnostyczno-terapeutycznych, które pozwalają klinicystom wybrać najodpowiedniejszą dla każdego pacjenta metodę postępowania.

Wytyczne przedstawiają interwencje, które mogą być dobierane ze względu na skuteczność i bezpieczeństwo w porównaniu z innymi technologiami medycznymi i są finansowane w polskim systemie opieki zdrowotnej. Zawierają ponadto analizę skuteczności alternatywnych opcji leczenia (w tym nierefundowanych). Wytyczne i zalecenia – w oparciu o najlepsze dostępne dowody – opracował wielodyscyplinarny zespół ekspertów.

Metody

Grupa opracowująca wytyczne

Grupa opracowująca wytyczne składa się z przewodniczącego panelu oraz ekspertów reprezentujących wszystkie specjalizacje zaangażowane w diagnostykę i leczenie mięsaków tkanek miękkich u dzieci i dorosłych.

Przewodniczący panelu wytycznych w zakresie neurofibromatozy zapewniał nadzór nad działaniami związanymi z opracowywaniem treści oraz włączenie i udział odpowiednich ekspertów klinicznych. Ponadto nadzorował proces wspólnego podejmowania decyzji oraz zapewnił, że każdy członek panelu, mający znaczący konflikt interesów, został wykluczony z udziału w dyskusjach dotyczących obszaru konfliktu.

Członkowie panelu (tab. I) reprezentowali swoje specjalizacje we wszystkich przeglądach i obradach. W celu zapewnienia wielodyscyplinarnej reprezentacji panel wytycznych w zakresie neurofibromatoz składał się z przedstawicieli wszystkich podstawowych specjalizacji medycznych, czyli onkologii klinicznej, onkologii i hematologii dziecięcej, radioterapii, chirurgii onkologicznej, diagnostyki molekularnej, radiologii, patomorfologii, medycyny nuklearnej oraz fizjoterapii.

Wyszukiwanie dowodów i formułowanie zaleceń

W celu odnalezienia istotnych dowodów naukowych przeprowadzono niesystematyczne wyszukiwanie wytycznych praktyki klinicznej i baz informacji medycznej. Wyszukiwanie wytycznych praktyki klinicznej obejmowało zalecenia postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w mięsakach tkanek miękkich/neurofibromatozy typu 1 opublikowane w językach polskim i angielskim w ciągu ostatnich 5 lat. Jakość odnalezionych wytycznych oceniono przy użyciu narzędzia AGREE II. Przeprowadzono także niesystematyczne wyszukiwanie baz informacji medycznej (PubMed) w celu uzyskania kluczowej literatury. Artykuły z dodatkowych źródeł uznane za istotne z punktu widzenia wytycznych mogły zostać włączone do procesu przeglądu literatury. W szczególności przeprowadzono przegląd wszystkich badań klinicznych II i III fazy dostępnych w PubMed, opublikowanych w latach 1990–2021 i zawierających hasło neurofibromatosis 1 and MPNST oraz aktualnych zaleceń ESMO, ASCO, NCCN i PTOK.

Zalecenia zawarte w wytycznych pochodzą z krytycznej oceny dowodów, połączonej z wiedzą kliniczną i konsensusem wielodyscyplinarnego panelu specjalistów. Uzgadniali je członkowie panelu po przeglądzie i omówieniu dowodów klinicznych oraz po dyskusji nad ich interpretacją. Decyzje dotyczące włączenia odnalezionych dowodów do tworzonych wytycznych podejmowane były w ramach nieformalnego konsensusu.

Jakość dowodów i siła zaleceń

Badania z randomizacją i grupą kontrolną (randomized controlled trial – RCT) są uznawane za podstawę wysokiej jakości dowodów klinicznych. Jednak wiele dostępnych dowodów opiera się na danych z badań bez randomizacji lub na retrospektywnych albo prospektywnych badaniach obserwacyjnych. W wielu sytuacjach klinicznych nie istnieją żadne znaczące dane kliniczne, a postępowanie opiera się na doświadczeniu klinicznym.

W tym celu klasyfikacja zaleceń oparta została zarówno na dostępnych dowodach klinicznych, jak i na konsensusie panelu osiąganym w ramach procesu nieformalnego. Poziom dowodów zależy od następujących czynników, które były brane pod uwagę podczas procesu dyskusji: jakość, ilość i spójność danych (tab. II, III).

Udział przewodniczącego i członków (autorów) panelu był dobrowolny i nie otrzymali oni wynagrodzenia za swoje zaangażowanie w proces opracowywania wytycznych. Wszyscy autorzy zostali poproszeni o ujawnienie informacji o potencjalnym konflikcie interesów. Każdy autor przedstawił oświadczenie DOI, nawet jeśli nie zaistniały żadne obszary konfliktu. Każdy autor był odpowiedzialny za zapewnienie, że jego oświadczenie DOI jest dokładne i zgodne z prawdą.

Każdy członek panelu mający znaczący konflikt interesów został wykluczony z udziału w dyskusjach i głosowaniach dotyczących obszaru konfliktu.

Zdaniem autorów opracowanie zawiera najbardziej uzasadnione zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Powinny być one jednak interpretowane w odniesieniu do indywidualnej sytuacji klinicznej. Zalecenia nie zawsze odpowiadają bieżącym zasadom refundacji obowiązującym w Polsce (co zaznaczono w tekście). W przypadku wątpliwości należy się upewnić co do aktualnych możliwości refundacji poszczególnych procedur.

Wstęp

Neurofibromatoza typu 1 (zespół NF1 in. choroba Recklinghausena, nerwiakowłókniakowatość typu 1) jest jednostką chorobową o numerze OMIM 613113 w katalogu chorób genetycznych Mendelian Inheritance in Man (tzw. katalogu McKusicka). NF1 to wrodzony zespół chorób skórno-nerwowych (fakomatoz), notowany niezależnie od grupy etnicznej, rasy i płci z częstością 1:2500–3000 urodzeń [1, 2]. Choroba ta jest dziedziczona autosomalnie dominująco, a odpowiadają za nią mutacje genu NF1 kodującego białko neurofibrominy, znajdujące się na długim ramieniu chromosomu 17. Dzieci pacjentów z rozpoznaniem NF1 mają 50% ryzyko dziedziczenia choroby. Jednakże połowa przypadków NF1 jest wynikiem nowych mutacji i nie ma charakteru rodzinnego (II) [3]. Mutacje de novo występują głównie w chromosomach pochodzenia ojcowskiego [4]. Pacjenci z NF1 są narażeni na zwiększone ryzyko rozwoju nowotworu złośliwego i żyją około 10–20 lat krócej niż populacja ogólna [5, 6]. Najnowsze badanie całej populacji w Finlandii wykazało, że rozpoznanie NF1 znacznie bardziej skraca oczekiwaną długość życia kobiet niż mężczyzn – o 16,5 roku u mężczyzn i o ٢٦,١ roku u kobiet [7, 8]. Podobne wyniki opublikowali Włosi, którzy wskazali średnie skrócenie długości życia pacjentów z NF1 o 20 lat [5]. Badanie aktów zgonu w Stanach Zjednoczonych wykazało, że osoby z NF1 żyły średnio 54,4 roku, a mediana wynosiła 59 lat – znacznie poniżej norm populacyjnych, które dla tego samego okresu wynosiły odpowiednio 70,1 i 74 lata [6].

Z punktu widzenia onkologii istotne jest, że gen NF1 odgrywa w komórkach rolę genu supresorowego dla nowotworów [3]. Neurofibromina należy do rodziny białek aktywujących hydrolazę guanozynotrifosforanu (GTPazy) (guanine nucleotide activating protein – GAP), które stymulują wewnętrzną aktywność GTPazy w rodzinie białek RAS (rat sarcoma virus protein) – p21. Kluczową rolą neurofibrominy jest obniżenie poziomu aktywowanego RAS związanego z GTP poprzez stymulację niskiej wewnętrznej aktywności GTPazy samych białek RAS, promując w ten sposób konwersję aktywnego RAS-GTP do jego nieaktywnego stanu RAS-GDP [9]. RAS aktywuje szereg szlaków sygnalizacyjnych, które obejmują ścieżkę sygnałową czynnika komórek macierzystych (SCF)/c-kit, ssaczego celu rapamycyny (mTOR) i kinazy białkowej aktywowanej mitogenami (mitogen-activated protein kinase – MAPK) [10].

Określenie mutacji NF1 nie pozwala na przewidywanie nasilenia ani powikłań choroby. Nie zidentyfikowano bezpośrednich korelacji genotyp-fenotyp dla pacjentów z mutacjami NF1 [7]. U chorych z mutacjami tego genu mogą występować glejaki nerwu wzrokowego lub ośrodkowego układu nerwowego, mięsaki typu malignant peripheral nerve sheath tumor (MPNST) oraz inne rzadsze nowotwory (m.in. nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego [gastrointestinal stromal tumors – GIST]). Zgodnie z rolą genu NF1 jako klasycznego supresora nowotworu, w niektórych nowotworach u pacjentów z NF1 wykryto utratę heterozygotyczności (loss of heterozygosity – LOH) lub mutacje somatyczne w drugim wyjściowo normalnym allelu genu [3]. Częstość występowania somatycznych mutacji NF1 w komórkach wybranych nowotworów wynosi [11, 12]:

Diagnostyka kliniczna neurofibromatozy typu 1

Ogólne zasady rozpoznania NF1 są podobne we wszystkich grupach wiekowych. Odrębności w kryterium rozpoznania dotyczy wielkości plam café au lait (CAL) – u małych dzieci plamy 0,5 cm mogą być już kwalifikowane jako objaw choroby (u dorosłych to minimum 1,5 cm) [13]. Zdefiniowane kryteria diagnostyczne nie istniały aż do roku 1987, kiedy zostały opracowane i przedstawione przez Narodowy Instytut Zdrowia w USA (National Institute of Health – NIH) podczas NIH Consensus Development Conference – NIH-CC-86 z późniejszymi modyfikacjami [14]. Kryteria te zostały utrzymane w kolejnych wytycznych leczenia neurofibromatozy [1]. Wytyczne NIH określają, że aby rozpoznać chorobę, konieczna jest obecność przynajmniej 2 cech spośród niżej wymienionych:

Zdefiniowane przez NIH kryteria umożliwiają postawienie diagnozy około 4 roku życia, podczas gdy pełnoobjawowa choroba rozwija się zwykle do wieku osiągnięcia dojrzałości płciowej; 97% pacjentów z NF1 spełnia kryteria NIH w wieku 8 lat, a wszyscy w wieku 20 lat [15]. Charakterystyczne zmiany kostne pojawiają się zwykle w pierwszym roku życia, a średni wiek w momencie rozpoznania glejaka nerwu wzrokowego waha się od 3 do 6 lat [7]. W praktyce klinicznej NF1 można z bardzo dużym prawdopodobieństwem podejrzewać u niemowląt z plamami typu café au lait, które posiadają chorego rodzica; u niemowląt w wypadku rozpoznania specyficznych dysplazji kostnych, lub nerwiakowłókniaka splotowatego; u dzieci w wieku do lat 2, u których opisano >6 plam café au lait; oraz dzieci w wieku do lat 3, u których stwierdza się >10 takich plam café au lait [16, 17].

Objawem patognomonicznym dla NF1 są także FASI, czyli ogniskowe obszary zwiększonej intensywności sygnału w sekwencji T2 w MRI, określane także w praktyce jako UBO, czyli niezidentyfikowane obiekty jasne. Z tego względu diagnozę NF1 można postawić także u pacjentów z wieloma plamami o charakterze kawy z mlekiem, u których w MR ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wykazano FASI. Pierwsze badanie MRI wykonuje się jednak zwykle dopiero u dzieci w wieku 3 lub 4 lat, ponieważ dla tak małych pacjentów wymaga ono znieczulenia ogólnego [16, 17].

Spełnianie przez pacjenta ww. kryteriów NIH wiąże się z wysokim prawdopodobieństwem zidentyfikowania mutacji w genie NF1. U pacjentów pełnoobjawowych mutacja w NF1 stwierdzana jest w ok. 97% przypadków, jeśli stosowane są łącznie wszystkie dostępne obecnie metody diagnostyczne, włączając w to NGS [18]. Jeśli badanie genetyczne wykonuje się u pacjentów spełniających tylko kryteria NIH, mutacje wykrywa się u 78–95% z nich, w zależności od zastosowanej metody diagnostycznej i sekwencjonowania. W ostatnich latach zaleca się zrewidowanie kryteriów diagnostycznych NIH w celu uwzględnienia dostępności badań molekularnych pod kątem patogennych wariantów NF1, a także cech klinicznych (np. zmian naczyniówki, znamienia bladego), które często występują w dzieciństwie, ale były nieznane w czasie konferencji konsensusowej NIH [19, 20]. Obecnie uważa się także, że kryteria diagnostyczne NIH nie są wystarczające do postawienia diagnozy u niemowląt. Aż 50% dzieci ze sporadycznym NF1 w wieku poniżej 2 lat spełnia tylko jedno kryterium NIH, co często prowadzi do opóźnienia rozpoznania. Żółtakoziarniniak młodzieńczy (juvenile xanthogranuloma – JXG) i znamię blade (nevus anemicus) występują u większości dzieci z NF1 w wieku poniżej 2 lat i stwierdzono je u 80% pacjentów niespełniających kryteriów rozpoznania NIH [7].

Nowy konsensus diagnostyczny zaproponowany w 2021 roku [21] obejmuje następujące kryteria:

A.

Kryteria diagnostyczne NF1 są spełnione u osoby, u której nie zdiagnozowano rodzica z rozpoznaniem NF1, jeśli występują 2 lub więcej z poniższych:

B.

Dziecko rodzica, które spełnia kryteria diagnostyczne określone w A, powinno mieć postawione rozpoznanie NF1, jeśli występuje 1 lub więcej z kryteriów A.

Do objawów dużych NF1 należą:

Do objawów małych należą:

Ponadto u chorych na NF1 mogą występować objawy wtórne i powikłania, do których należą upośledzenie umysłowe (30%), padaczka (5%), włókniaki splotowate, mogące ulegać transformacji złośliwej (35%). Powikłania ortopedyczne (25%) pod postacią dysplazji i deformacji kostnych manifestują się najczęściej skoliozą piersiową. Zwężenie naczyń nerkowych zdarza się rzadko (1,5%), ale może w efekcie prowadzić do rozwoju nadciśnienia tętniczego (nerkopochodnego). Guzy ośrodkowego układu nerwowego, najczęściej glejaki nerwu wzrokowego, występują tylko u kilku procent chorych, ale rozwijają się już w wieku dziecięcym [7]. U dzieci, podobnie jak u pacjentów dorosłych, manifestacja kliniczna bywa różna. Pierwsze objawy mogą być widoczne już w chwili urodzenia lub mogą pojawiać się wraz z wzrostem dziecka (tab. IV) [1, 13].

Rozpoznanie z reguły opiera się na cechach klinicznych stwierdzanych w badaniu przedmiotowym i podmiotowym. Diagnostyka różnicowa powinna obejmować inne zespoły z zaburzeniami pigmentacji, jak zespół McCune-Albright, NF segmentalną, NF typu 2, zespół Watsona czy schwannomatozę [22].

Aby postawić diagnozę, badanie dzieci i dorosłych powinno objąć:

W badaniu przedmiotowym należy zwrócić uwagę na zmiany skórne (plamy café au lait, piegi w pachwinach i pod pachami, nerwiakowłókniaki – w tym splotowate, inne zaburzenia pigmentacji), zmiany okulistyczne, układu szkieletowego, neurologiczne i zmierzyć ciśnienie tętnicze krwi [23]. W badaniach obrazowych często stwierdza się charakterystyczne zmiany w obrębie ośrodkowego układu nerwowego, ogniska hiperintensywne w obrazach T2-zależnych i w sekwencji flair w głębokiej istocie białej, jądrach podstawy i w ciele modzelowatym. Rzadko w przebiegu NF1 stwierdza się wady szwu węgłowego, zwapnienia opony na sklepistości czy fenomem moya-moya [24].

Diagnostyka molekularna nerwiakowłókniakowatości typu 1

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 jest chorobą dziedziczoną autosomalnie dominująco. U około 95% pacjentów spełniających kryteria rozpoznania klinicznego NF1 opracowane przez National Institute of Health identyfikowany jest patogenny wariant w jednej kopii genu NF1 [1]. W większości przypadków (ok. 90%) u pacjentów stwierdza się mutacje punktowe (zmiany sekwencji nukleotydowej). Najczęściej są to zmiany powodujące utratę funkcji białka kodowanego przez gen NF1, czyli:

U około 5–7% pacjentów identyfikowane są rozległe delecje, które obejmują pojedyncze eksony, fragment genu NF1 lub cały gen. W nielicznych przypadkach stwierdzane są aberracje chromosomowe, np. translokacje mogące zaburzać ekspresję genu. U około 2% pacjentów spełniających kryteria NIH identyfikowane są mutacje w genie SPRED1, jednak należy podkreślić, że fenotyp tych pacjentów opisywany jako zespół Legiusa, różni się od typowej postaci NF1 brakiem nerwiakowłókniaków i guzków Lischa. U pojedynczych pacjentów z nerwiakowłókniakami kręgosłupa (spinal neurofibroma) opisano mutacje w genie PTPN11 [2].

Badanie molekularne w przypadku podejrzenia klinicznego NF typu I jest badaniem uzupełniającym [25]. Choroba diagnozowana jest przede wszystkim w oparciu o kryteria kliniczne [22]. Jak wskazuje doświadczenie kliniczne autorów oraz analiza literatury badanie molekularne może być przydatne w następujących sytuacjach [1, 18]:

W pozostałych przypadkach badanie molekularne ma charakter uzupełniający. Sam wynik badania molekularnego nie stanowi potwierdzenia rozpoznania NF1, ponieważ konieczna jest obecność cech klinicznych, które wskazują na możliwość wystąpienia choroby [13, 22].

Schemat postępowania w diagnostyce molekularnej NF1

Ze względu na duży odsetek mutacji punktowych u pacjentów z mutacją NF1 oraz możliwość występowania mutacji w innych genach, optymalną techniką diagnostyczną w przypadku podejrzenia NF typu I jest celowane (panelowe) sekwencjonowanie następnej generacji (NGS). Z uwagi na charakter badania konieczne jest zawsze uzyskanie deklaracji świadomej zgody na badanie genetyczne. Badanie wykonuje się ze śliny lub z krwi żylnej (przynajmniej 4 ml u dzieci starszych i dorosłych, a 2 ml u niemowląt) pobranej na EDTA (probówka morfologiczna). Do analizy prowadzonej z wykorzystaniem techniki NGS wykorzystywany jest genomowy DNA izolowany z komórek jądrzastych (np. limfocytów) pacjenta. Technika wymaga pozyskania minimum 3 μg DNA z O.D. 260:280 nm ≥1,8. Badania potwierdzające obecność wykrywanych wariantów są przeprowadzane przez sekwencjonowanie metodą Sangera. Jeśli analiza bioinformatyczna wykonana dla danych uzyskanych w badaniu techniką NGS, wskazuje na obecność zmian ilościowych DNA obejmujących co najmniej jeden ekson, zawsze wymaga to potwierdzenia innymi metodami, takimi jak qPCR lub MLPA (multiplex ligation-dependent probe amplification), co opisano poniżej [26, 27].

Poważnym wyzwaniem dla klinicystów i genetyków zajmujących się NF1 jest identyfikacja i scharakteryzowanie mutacji NF1 u poszczególnych pacjentów. Problem ten wynika z wielu cech samego genu NF1, w tym jego dużego rozmiaru genomowego (~350 kpz) i złożonej budowy (61 eksonów), braku powtarzalnych lokalizacji mutacji (tzw. hotspotów), a co za tym idzie szerokiego spektrum raportowanych mutacji. Gen NF1 koduje neurofibrominę i zlokalizowany jest w locus 17q11.2., liczy ponad 350 tysięcy par zasad. Według transkryptu NM_001042492.3, który aktualnie jest uznawany za kanoniczny, zawiera 58 eksonów i jest transkrybowany do informacyjnego RNA (mRNA) o wielkości ok. 12 kbp, zawierającego otwartą ramkę odczytu liczącą 8520 nukleotydów. Neurofibromina to wielodomenowe białko zbudowane z 2839 aminokwasów. Obecnie w bazie Human Gene Mutation Database Professional 2021.2 (HGMD®, dostęp z 10.09.2021; http://www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php) ponad 3804 różnych dziedzicznych mutacji w NF1 zostało zgłoszonych jako przyczyny neurofibromatozy typu I. Spektrum mutacji NF1 jest więc dobrze zdefiniowane i obejmuje mutacje typu missens/nonsens – ok. 32,7%, splicingowe – 15%, małe delecje – 26,1%, małe insercje/duplikacje – 10,5%, zmiany typu delecja-insercja – 2,1%, rozległe delecje >20 pz – 11,2%, duże insercje >20 pz – 1,5%, złożone rearanżacje – 0,39% i 4 przypuszczalne mutacje regulatorowe. Nie ma dowodów na jakiekolwiek zlokalizowane, powtarzalne skupiska mutacji w obrębie genu NF1. Większość (>80%) z konstytucyjnych mutacji NF1 to mutacje powodujące utratę funkcji – ich obecność powoduje prawie całkowity brak transkryptu białka lub utratę jego funkcji [9, 28, 29].

Do klasyfikacji wariantów zidentyfikowanych w genie NF1 wykorzystywany jest system opracowany przez American College of Medical Genetics [30]. Identyfikacja wariantu patogennego lub potencjalnie patogennego w jednej kopii genu NF1 stanowi potwierdzenie rozpoznania klinicznego NF typu I. Jego brak jednak nie potwierdza, ale i nie wyklucza rozpoznania klinicznego choroby ze względu na możliwość występowania mutacji głębokointronowych, regulatorowych lub większych delecji, których identyfikacja nie jest możliwa za pomocą sekwencjonowania celowanego. W takim przypadku należy rozważyć inny zakres badań genetycznych [24].

Jeśli u pacjenta zostanie opisany wariant, którego nie można jednoznacznie zaklasyfikować jako patogenny/ potencjalnie patogenny lub łagodny/ potencjalnie łagodny, tzw. wariant o niepewnym znaczeniu klinicznym, to do interpretacji jego patogenności w kontekście choroby należy podchodzić z dużą ostrożnością. Podstawowym badaniem, które należy wykonać w takim przypadku, jest analiza dziedziczenia wariantu w rodzinie i sprawdzenie, czy segreguje on z chorobą lub czy nie występuje u bezobjawowych rodziców lub innych członków rodziny. Optymalne jest wówczas wykonanie badań funkcjonalnych, choć nie jest to typ badania rutynowo dostępny w laboratoriach diagnostycznych w Polsce [24].

Analiza rozległych delecji/duplikacji w genie NF1 powinna być prowadzona metodą multipleksowej amplifikacji sond zależnej od ligacji (MLPA) – techniką przeznaczoną do analizy zmian liczby kopii fragmentów DNA. Umożliwia ona identyfikację delecji pojedynczych eksonów genu NF1, jak również określenie zakresu delecji w przypadku bardziej rozległych zmian chromosomowych. Rutynowo w diagnostyce NF1 stosuje się zestawy P081/P082-NF1. W przypadku delecji całego genu można określić wielkość delecji stosując zestaw P122-NF1 area (MRC-Holland) [27, 31].

W przypadkach, w których wykluczono obecność mutacji punktowej lub delecji, analizę należy rozszerzyć o identyfikację mutacji głębokointronowych zaburzających składanie pierwotnego RNA (splicing) dla genu NF1. Obecność takich zmian może powodować delecję fragmentu transkryptu lub wstawienie dodatkowych sekwencji, czego konsekwencją jest zazwyczaj zmiana ramki odczytu i brak prawidłowego białka. Mutacje splicingowe NF1 (głębokie mutacje intronowe), to mutacje których obecność skutkuje utworzeniem nowych miejsc składania akceptor/donor, ale także zmianami sekwencji regulatorowych ESE, ESS, ISS, ISE czy aktywacją miejsc kryptycznych. Może to prowadzić do włączenia nowego eksonu do transkrybowanego mRNA i translacji nieprawidłowego białka neurofibrominy. Mutacje głębokointronowe stanowią ~2% wszystkich opisanych mutacji w genie NF1. Materiałem do analizy w takim przypadku jest kwas rybonukleinowy (RNA), który przepisywany jest w reakcji odwrotnej transkrypcji na cDNA, na matrycy którego można powielić fragmenty genu NF1, a następnie je zsekwencjonować wykorzystując technikę sekwencjonowania metodą Sangera lub sekwencjonowanie następnej generacji. W przypadku stwierdzenia zaburzeń składania transkryptu w odpowiednim regionie genu NF1 szuka się mutacji punktowych, których obecność stanowi przyczynę występowania zaburzeń składania genów (splicingu) [24, 32].

W piśmiennictwie opisano również przypadki występowania mutacji w NF1 w układzie mozaikowym, czyli tylko w części komórek. W takiej sytuacji mutacje we krwi mogą nie zostać wykryte lub mogą być obecne w niższym niż 50% odsetku komórek. Jeśli podejrzewa się mozaikową postać NF1, należy rozważyć wykonanie dodatkowego badania z tkanki (lub tkanek) objętej procesem chorobowym [21, 33].

Do analizy obecności konkretnych mutacji u członków rodzin obciążonych NF1, zazwyczaj wykorzystuje się technikę sekwencjonowania metodą Sangera. Analizuje się wtedy wyłącznie sekwencję fragmentu genu NF1, w którym u probanta stwierdzono obecność wariantu patogennego/ potencjalnie patogennego/ o niepewnym znaczeniu klinicznym [24].

Technika NGS umożliwia jednoczesną analizę wybranych genów, wśród których – w przypadku podejrzenia NF1 – muszą się znaleźć: NF1, SPRED1 i PTPN11 (ryc. 1). Ich analiza powinna uwzględniać sekwencje kodujące i sekwencje na styku intron/ekson (przynajmniej 10nt, dłuższe, jeśli opisano warianty patogenne zlokalizowane w większej odległości od eksonów) badanych genów. Analizowany panel powinien umożliwiać analizę innych genów związanych z patogenezą chorób z grupy RASopatii, w tym zespołu Noonan. W przebiegu tych chorób mogą się pojawić zaburzenia pigmentacji, które towarzyszą charakterystycznym wadom wrodzonym i cechom dysmorfii, które mogą być także obserwowane u części pacjentów z NF1. Dyskusyjne jest uwzględnianie w panelu genów MMR (MLH1, MSH2, MSH6, PMS1 i PMS2), których mutacje odpowiadają za dziedziczony autosomalnie recesywnie wrodzony zespół niedoboru naprawy błędnie sparowanych zasad (CMMRD) – rzadko występującą chorobę, w przebiegu której poza zwiększoną zapadalnością na różne typy nowotworów, stwierdza się obecność plam café au lait. Szacuje się, że zespół CMMRD może być odpowiedzialny za wystąpienie objawów u 0,41% pacjentów z objawami NF1, bez mutacji w genach NF1 i SPRED1 [30, 34].

Rycina 1. Proponowany schemat postępowania diagnostycznego

Autorzy badań populacyjnych sugerują jednak, że przed sekwencjonowaniem genów MMR, powinno się wykonać badanie przesiewowe potwierdzające obecność zaburzeń działania systemów naprawy DNA, np. analizę niestabilności sekwencji minisatelitarnych. W diagnostyce różnicowej NF1, w zależności od rodzaju obrazu klinicznego danego pacjenta, należy uwzględnić m.in. zespół Legiusa, fenotyp Watsona, zespół Noonan, zespół McCune-Albright, zespół Costelo, zespół Jaffe-Campanaci czy zespół LEOPARD [35–37].

Diagnostyka NF1 w onkologii

Nerwiakowłókniaki splotowate (plexiform neurofibroma – PNF), które występują u 30–50% pacjentów z NF1, w około 10–15% rozwijają się następnie w agresywne złośliwe nowotwory osłonek nerwowych (MPNST), które są częstą przyczyną zgonów [38]. W guzach tych mutacje somatyczne zapewniają selektywną przewagę wzrostu komórek i promują rozwój nowotworu. Dzięki NGS w ponad 90% guzów MPNST można znaleźć mutacje dziedziczne lub somatyczne w genie NF1.

Diagnostyka mutacji NF1 podczas oceny MPNST wymaga przygotowania bloczka parafinowego zawierającego wycinek nowotworu lub preparatu histopatologicznego, który umożliwia zlokalizowanie fragmentu tkanki nowotworowej o wymiarach co najmniej 4 mm x 4 mm x 1 mm i zawiera wyłącznie MPNST. Patogenność mutacji należy potwierdzić co najmniej na podstawie jednej bazy patogennych mutacji, np. PubMed ClinVar database, LOVD (Leiden Open Variation Database – http://www.LOVD.nl/NF1), NCBI dbSNP (database of Single Nucleotide Polymorphisms, ClinVar), a w wypadku zmian w MPNST także na podstawie atlasu genomu raka (The Cancer Genome Atlas – TCGA), bazy Międzynarodowego Konsorcjum Genomu Raka (International Cancer Genome Consortium ICGC) lub w katalogu mutacji somatycznych w nowotworach (COSMIC – http://cancer.sanger.ac.uk/cosmic). Mutacje i ich przypuszczalny wpływ na poziomie białka powinny być nazwane zgodnie z wytycznymi Human Genome Variation Society (https://www.hgvs.org/), a numeracja mutacji powinna być oparta na sekwencji mRNA NF1 z GenBank (NM_000267.2) [31]. Analizy mutacji somatycznych należy zawsze przeprowadzać w porównaniu z sekwencją DNA germinalnego – jak opisano powyżej [1, 39].

Badania molekularne genu NF1 powinny być wykonywane w medycznym laboratorium diagnostycznym, które specjalizuje się w badaniach z zakresu genetyki medycznej, ma odpowiednią aparaturę diagnostyczną, doświadczenie w zakresie technik molekularnych oraz stosowne certyfikaty jakości.

Diagnostyka histopatologiczna

Kluczową manifestacją kliniczną NF1 jest występowanie nerwiakowłókniaków, a u niektórych pacjentów rozwój MPNST, na ogół z wcześniej istniejącego nerwiaka, zwłaszcza typu splotowatego. Nerwiakowłókniaki są łagodnymi nowotworami osłonek nerwów obwodowych, składającymi się z wrzecionowatych komórek Schwanna z hiperchromatycznymi, falistymi jądrami, często zmieszanymi z fibroblastami i pasmami kolagenu (ryc. 2).

Rycina 2. Klasyczny obraz histopatologiczny nerwiakowłókniaka

Atypia cytologiczna w tych guzach jest uważana za zjawisko degeneracyjne i jako cecha pojedyncza nie jest niepokojąca. Guzy typu MPNST o wysokim stopniu złośliwości, reprezentujące przeciwny koniec tego spektrum histologicznego, zazwyczaj wykazują ewidentne cechy nowotworu złośliwego, w tym architekturę charakterystyczną dla mięsaków, wysoką aktywność mitotyczną i martwicę. Rozpoznawanie MPNST o niskim stopniu złośliwości jest jednak często problematyczne, ponieważ brakuje dobrze zdefiniowanych kryteriów. Guzy o niepokojących cechach morfologicznych, takich jak zwiększona komórkowość lub nieznacznie zwiększona aktywność mitotyczna, które jednak nie spełniają kryteriów MPNST o niskim stopniu złośliwości, opisuje się w literaturze i praktyce diagnostycznej terminami, takimi jak atypowy nerwiakowłókniak lub atypowy nowotwór nerwiakowłókniakowy o niepewnym histologicznym stopniu złośliwości [40, 41].

Przydatność oznaczeń dodatkowych w diagnostyce histopatologicznej (m.in. p16 i p53, a także Ki-67 oraz utrata H3K27me3) została dobrze opisana, ale ostatecznie ma ona marginalną wartość różnicującą.

MPNST wykazuje utratę genu CDKN2A, który koduje białko p16, co prowadzi do utraty ekspresji p16. Mimo że większość nerwiakowłókniaków zachowuje wysoką ekspresję p16, to w przypadkach atypowych może być widoczne obniżenie lub utrata p16. Tak więc, chociaż brak barwienia p16 może sugerować wczesny etap transformacji nowotworowej, niekoniecznie wskazuje na złośliwość. Podobnie MPNST mają tendencję do wykazywania wyższej ekspresji p53 (>10% komórek), ale zastosowanie tego markera jest ograniczone w różnicowaniu między atypowym nerwiakowłókniakiem, atypowym nowotworem nerwiakowłókniakowym o niepewnym histologicznym stopniu złośliwości i MPNST o niskim stopniu złośliwości, ponieważ guzy te wykazują zazwyczaj niską ekspresję p53 (<5% komórek). W przypadku MPNST można oczekiwać wyższej aktywności proliferacyjnej (Ki-67 >10%) w porównaniu z nerwiakowłókniakami (Ki-67 <5%), ale brakuje zwalidowanych wartości granicznych. Ponadto wykazano, że trimetylowany histon 3 w reszcie lizyny 27 (H3K27me3) jest tracony w znacznej części MPNST o wysokim stopniu złośliwości, ale we wspomnianych wyżej guzach odczyn ten może być zachowany lub heterogenny. W konsekwencji różnicowanie nerwiakowłókniaków o zwiększonej komórkowości lub nieznacznie podwyższonej aktywności mitotycznej od MPNST o niskim stopniu złośliwości opiera się przede wszystkim na ocenie cech morfologicznych i doświadczeniu patomorfologa [40–43].

W NF1 wyzwaniem jest monitorowanie progresji w obrębie nerwiakowłókniaków, w którym nieodłącznym elementem jest ocena materiałów biopsyjnych. Wzrastające, bolesne zmiany lub pojawienie się niepokojących cech w badaniach obrazowych (rezonans magnetyczny lub/i pozytonowa tomografia emisyjna) są wskazaniami do usunięcia chirurgicznego lub biopsji diagnostycznej. Rekomenduje się pobieranie reprezentatywnego materiału biopsyjnego (optymalnie 4 wałeczki o długości 2 cm każdy) z fragmentów guza podejrzanych o transformację na podstawie oceny badań obrazowych [40–43].

Nerwiakowłókniak z atypią cytologiczną lub o zwiększonej komórkowości

Atypia jądrowa występuje w niektórych sporadycznych i związanych z NF1 nerwiakowłókniakach, a takie nowotwory często określa się jako „nerwiakowłókniaki atypowe” (ryc. 3). Nie ma wiarygodnych danych na temat częstości występowania – prawdopodobnie ze względu na znaczną zmienność w stosowaniu tej terminologii wśród patomorfologów. Początkowo sugerowano na podstawie utraty CDKN2A, że atypowe nerwiakowłókniaki są zmianami ulegającymi progresji do MPNST. Jednak nie udowodniono klinicznie, że atypia cytologiczna oznacza szybszą przemianę złośliwą [40]. Obecność ogniskowej lub nawet bardziej wyraźnej atypii w nerwiakowłókniaku nie jest niepokojąca, gdy występuje bez wzrostu aktywności mitotycznej w kontekście klasycznej architektury nerwiakowłókniaka: przypadkowo ułożone S100- i/lub SOX10-dodatnie komórki z podścieliskiem bogatym w kolagen i sieć CD34-dodatnich fibroblastów. Tego rodzaju atypia jądrowa może oznaczać 2–3-krotne (lub więcej) powiększenie jądra, jego nadbarwliwość, nieregularny rozkład chromatyny oraz formy wielojądrowe lub „dziwaczne”. Stan, w którym występują rozproszone, „dziwaczne” jądra przy zachowanej komórkowości, bez podwyższonej aktywności mitotycznej o zachowanej architekturze nerwiakowłókniaka, jest czasami określany jako „atypia zwyrodnieniowa”. W praktyce nie ma ona znaczenia klinicznego. Podkreślić należy, że nie ma naukowych kryteriów pozwalających na wyraźne odróżnienie „atypii zwyrodnieniowej” od „prawdziwej atypii” (nowotworowej), która może poprzedzać złośliwą przemianę [40, 41].

Rycina 3. Nerwiakowłókniak z atypią cytologiczną

W nerwiakowłókniaku komórkowym obserwuje się zwiększenie komórkowości, które jest jedyną niepokojącą cechą morfologiczną (bez aktywności mitotycznej, atypii cytologicznej lub utraty architektury nerwiakowłókniaka). Złudzenie wyższej komórkowości jest też odnotowywane w guzach z masywnym naciekiem limfocytarno-histiocytarnym. Podobnie jak w przypadku nerwiakowłókniaków z samą atypią, nie ma ostatecznych danych dotyczących ryzyka progresji do MPNST. Pod względem immunohistochemicznym niską wartość indeksu proliferacyjnego (Ki-67) i niewielką liczbę komórek wykazujących jądrową ekspresję p53 można również uznać za dodatkowe cechy przemawiające za rozpoznaniem atypowego/
komórkowego nerwiakowłókniaka. Silna ekspresja białka S100 (cytoplazmatyczna i jądrowa) i SOX10 (jądrowa) podkreśla elementy komórek Schwanna, podczas, gdy CD34 identyfikuje fibroblasty tworzące wzór przypominający sieć – typowy dla zachowanej architektury nerwiakowłókniaka [40, 41].

Atypowy nowotwór nerwiakowłókniakowy o niepewnym histologicznym stopniu złośliwości

Nowotwory nerwiakowłókniakowate należy uznać za wykazujące niepewny potencjał złośliwy, gdy obecne są co najmniej 2 niżej wymienione cechy (tab. V) [40, 41]:

Takie guzy były czasami określane jako MPNST o niskim stopniu złośliwości, wiązały się one głównie z niskim ryzykiem nawrotu i zasadniczo brakiem ryzyka przerzutów. Kwalifikowanie tych guzów jako złośliwych mogło prowadzić do nadmiernie agresywnej terapii, obarczonej podwyższonym ryzykiem potencjalnych działań niepożądanych. Diagnozowanie atypowego nowotworu nerwiakowłókniakowatego o niepewnym histologicznym stopniu złośliwości (atypical neurofibromatous neoplasms of uncertain biologic potential – ANNUBP) ma również zastosowanie do małych biopsji, w których odnotowuje się nietypowe cechy budzące niepokój, ale kryteria MPNST nie są spełnione. W takich przypadkach szczególnie istotna jest korelacja prezentacji klinicznej z obrazem mikroskopowym i radiologicznym, a w niektórych przypadkach może być konieczne ponowne pobranie materiału do badania histopatologicznego [40, 41].

Aktualnie nie jest dostępny jednoznaczny test immunohistochemiczny lub genetyczny określający stan złośliwości w atypowych guzach neurofibromatycznych. Obok oceny mikroskopowej nieco pomocna może być ocena zmienności lub całkowitej utraty ekspresji białka S100 lub/i SOX10 oraz utraty sieci CD34-dodatnich fibroblastów. Nerwiakowłókniaki i atypowe nerwiakowłókniaki mają zazwyczaj niski poziom aktywności proliferacyjnej Ki-67 (2–5%). Ogniskowo wyższe wskaźniki proliferacji (Ki-67 na poziomie 10%) mogą pomóc w diagnozie MPNST powstającego w nerwiakowłókniaku. Całkowita immunohistochemiczna utrata jądrowej ekspresji p16, częsta w MPNST, może być również widoczna w atypowych, a nawet konwencjonalnych nerwiakowłókniakach, co wskazuje, że jest to zmiana wczesna w progresji złośliwej, ale sama w sobie nie wystarcza do potwierdzenia złośliwości. Białko p53 (produkt genu TP53) często gromadzi się w jądrach komórek nowotworowych z powodu jego deregulacji lub mutacji. Nie ma przekonujących danych wskazujących, że wczesną złośliwą transformację nerwiakowłókniaka można wykryć na podstawie nieznacznie podwyższonego wzorca ekspresji p53. Ponadto w przypadku nerwiakowłókniaków komórkowych odczyn p53 jest często dodatni, co stanowi kolejną pułapkę diagnostyczną [40–43].

Złośliwy nowotwór osłonek nerwów obwodowych

Złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych u pacjentów z NF1 zwykle spełniają kryteria mięsaka o wysokim stopniu złośliwości z wyraźną atypią jądrową, wykazując indeks mitotyczny co najmniej 10 mitoz na 10 dużych pól widzenia i często martwicę guza. Jednak te rzadkie przypadki bez martwicy, z niższą aktywnością mitotyczną (3–9 mitoz na 10 dużych pól widzenia) należy zaklasyfikować, jako MPNST o niskim histologicznym stopniu złośliwości (ryc. 4) [40].

Rycina 4. MPNST o niskim histologicznym stopniu złośliwości

Ponadto złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowychczęsto wykazują mięsakopodobny charakter wzrostu, z powiększonymi jądrami i zmiennym stopniem pleomorfizmu jądrowego. W MPNST częstym zjawiskiem jest wzór okołonaczyniowego wzrostu guza, martwica geograficzna z proliferacją kłębuszkowatych naczyń, które przypominają obraz spotykany w glejaku (ryc. 5). Heterologiczne zróżnicowanie podobne do mięśniakomięsaka prążkowanokomórkowego lub kostno-chrzęstne występują w nielicznych przypadkach, a fenotyp podobny do naczyniakomięsaka jest zjawiskiem rzadkim [40].

Rycina 5. MPNST o wysokim histologicznym stopniu złośliwości
(* zaznaczono martwicę)

Immunohistochemicznie większość MPNST jest negatywna lub wykazuje ogniskową ekspresję dla wszystkich wybarwień osłonek nerwowych, z wyjątkiem nabłonkowatego podtypu MPNST (silnie dodatnia ekspresja S100 i/lub SOX10). Inne markery komórek Schwanna, takie jak GFAP, CD57 (Leu7) i kolagen IV, charakteryzują się niską czułością i/lub swoistością. Utrata p16 i CD34-dodatniej sieci fibroblastów są częste [41]. Utrata ekspresji H3K27me3, wynikająca z mutacji utraty funkcji w genach EED i SUZ12 wydaje się obiecującym markerem w diagnostyce MPNST. Częstość utraty H3K27me3 waha się od 30% do 90% i według niektórych badań jest częstsza w przypadkach MPNST sporadycznych i związanych z radioterapią niż MPNST rozwijających się w przebiegu NF1. Podobnie do oceny innych „markerów utraty ekspresji” barwienie dodatniej kontroli wewnętrznej (komórki śródbłonka, limfoidalne lub inne prawidłowe) jest konieczne, aby prawidłowo zinterpretować barwienia. Pamiętać należy, że utrata H3K27me3 nie jest specyficzna dla MPNST i jest często spotykana w mięsakach maziówkowych. Mozaikowy lub heterogenny wzór ekspresji (utrata w części komórek nowotworowych) jest znacznie mniej specyficzny i nie zaleca się go używać jako dowodu na rozpoznanie MPNST poza typowym kontekstem histologicznym i klinicznym [42, 43].

Pomimo znacznego postępu w zrozumieniu genetyki molekularnej MPNST, jak i zwiększonej znajomości cech mikroskopowych związanych z kliniczną prezentacją nowotworu, wczesne wykrycie transformacji nowotworowej w nerwiakowłókniakach związanych z NF1 wciąż jest trudne, a diagnostyka zmian pośrednich pozostaje głównym wyzwaniem. Wprowadzenie kategorii „atypowy nowotwór nerwiakowłókniakowy o niepewnym histologicznym stopniu złośliwości” ma być wstępem do opisu zmian wykazujących pewne niepokojące mikroskopowo cechy transformacji złośliwej, ale morfologicznie jeszcze bez spełnionych kryteriów MPNST (tab. V) [40, 41]. Wprowadzenie bardziej precyzyjnych i obiektywnych kryteriów diagnostycznych wymaga korelacji badań klinicznych, radiologicznych, histopatologicznych i genetycznych [40, 41].

Zaburzenia różnych układów związane z NF1

Osoby z NF1 żyją przeciętnie o 10–15 lat krócej w stosunku do populacji zdrowej i częściej chorują na nowotwory złośliwe [6]. Inne ważne problemy kliniczne, na które szczególnie należy zwrócić uwagę w opiece nad pacjentem z NF1, to:

Nowotwory złośliwe i miejscowo agresywne

Nowotwory złośliwe to najczęstsza przyczyna zgonów pacjentów z NF1, ryzyko ich wystąpienia jest od 2,5- do 4-krotnie większe niż przeciętnie. Nowotwory złośliwe, które mogą wiązać się z NF1 to:

U osób z NF1 występować mogą też glejaki niskiego stopnia złośliwości (szczególnie istotny jest w zakresie nerwu wzrokowego). Z uwagi na brak jednoznacznie ustalonych standardów postępowania zaleca się prowadzenie leczenia chorych w ośrodkach referencyjnych. Terapia zależy od stanu klinicznego pacjenta oraz zachowania funkcji, np. wzroku – możliwa jest ścisła obserwacja, a w przypadku wystąpienia niepokojących objawów, leczenie chemioterapią z karboplatyną i winkrystyną lub monoterapia winblastyną [48]. U chorych na glejaki wysokiego stopnia złośliwości konieczne jest wdrożenia leczenia miejscowego uzupełnionego o temozolomid. Średni wiek chorych na glejaki związane z NF1 to 38 lat i jest on niższy niż w populacji bez NF1 [49]. Innym stosunkowo częstym nowotworem u osób z NF1 jest pheochromocytoma. Częstość występowania szacuje się na 0,1–5,7%; mediana wieku chorych wynosi 43 lata (zakres 14–61 lat). U 20% chorych jest wieloogniskowa, a u 22% – przebiega bezobjawowo [50].

W opiece nad chorymi z NF1 należy także zwrócić uwagę na objawy związane z rosnącymi nerwiakowłókniakami, które potrafią osiągnąć znaczne rozmiary, dając bardzo silne dolegliwości bólowe oraz zaburzenia neurologiczne, które wymagają nierzadko interwencji chirurgicznej [51]. Szczególny problem stanowią nerwiaki splotowate (PN), które mogą być mnogie, obejmować liczne sploty nerwowe, mogą zachowywać się miejscowo agresywnie i naciekać otaczające tkanki miękkie. Ich rozwój jest nieprzewidywalny, mogą mieć okresy szybkiego wzrostu, resekcja z reguły jest skomplikowana z powodu zajęcia struktur otaczających i bogatego unaczynienia [52, 53]. Niosą ze sobą większe ryzyko transformacji w kierunku MPNST. W 2020 roku w Stanach Zjednoczonych do leczenia chorych pediatrycznych z objawowymi i/lub progresującymi, nieresekcyjnymi PN związanymi z NF1 zarejestrowano inhibtor MEK – selumetynib. W badaniu klinicznym NCT01362803, które analizowało wpływ selumetynibu na nieoperacyjne nerwianowłókniaki splotowate w przebiegu neurofibromatozy typu 1, brały udział dzieci w wieku od 3 do 18 lat [54–56]. Rejestracji dokonano w oparciu o wyniki powyższego jednoramiennego badania u 50 chorych na NF1 z objawowymi, nieresekcyjnymi PN. Odsetek odpowiedzi na leczenie selumatynibem wyniósł 68% przy medianie okresu obserwacji minimum 12 miesięcy, nie uzyskano mediany czasu trwania odpowiedzi. U 74% pacjentów wykazano zmniejszenie objętości guza o co najmniej 20%. Czas wolny od progresji wynosił średnio 3 lata [57].

Leczenie to nie jest refundowane w Polsce, ale w przypadku rejestracji leku powinno być zalecane dla tej rzadkiej grupy chorych w wieku dziecięcym (III, 2A). W badaniach II fazy wykazano również potencjał innych terapii systemowych w leczeniu zaawansowanych PN związanych z NF1: kabozantynib czy mirdametynib [58, 59].

Zaburzenia kostno-stawowe

Pacjenci z rozpoznaniem NF1 mogą rozwinąć szereg zaburzeń w rozwoju układu kostnego, takich jak:

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

Wśród pacjentów z rozpoznaniem NF1 występują częstsze niż w ogólnej populacji zaburzenia sercowo-naczyniowe [62]. Zawał mięśnia sercowego i incydenty naczyniowo-mózgowe pacjenci z NF1 przechodzą w młodszym wieku niż zdarza się to w ogólnej populacji. Jest to też częsta przyczyna zgonu w tej grupie. Dane echokardiograficzne sugerują, że aż 27% pacjentów z NF1 ma anomalię sercowo-naczyniową, za 50% tych nieprawidłowości odpowiada zwężenie tętnicy płucnej. Dlatego wszystkie dzieci urodzone z NF1 powinny mieć dokładne badanie kardiologiczne, a w przypadku stwierdzenia nieprawidłowości pozostawać pod opieką poradni kardiologicznych [63].

Choroby naczyniowe związane z NF1 to między innymi zwężenie tętnic nerkowych i mózgowych, koarktacja aorty i malformacje tętniczo-żylne. Waskulopatie zwykle dotyczą układu tętniczego i prowadzą do choroby naczyń mózgowych (np. zwężenie lub poszerzenie naczyń, zwężenie naczyń, tętniaki) lub zwężenia tętnicy nerkowej. Częstość występowania waskulopatii w NF١ wynosi ٠,٤–6,4%. Zmiany w zakresie naczyń mózgowych dotyczą 2–5% i wiążą się ze zwiększonym ryzykiem udarów krwotocznych występujących zarówno u dzieci, jak i dorosłych [64]. Stenoza tętnic nerkowych często manifestuje się nadciśnieniem tętniczym, które u osób z NF1 powinno być regularnie monitorowane. Wczesne wykrycie nadciśnienia tętniczego jest istotne z uwagi na możliwość zapobiegania powikłaniom, ponadto każdy pacjent z niewyjaśnionym nadciśnieniem tętniczym powinien zostać poddany badaniu w kierunku zwężenia tętnicy nerkowej i pheochromocytoma [63, 65].

Zmiany dermatologiczne

W opiece nad chorymi z NF1 należy także zwrócić uwagę na objawy związane z rosnącymi nerwiakowłókniakami, które potrafią osiągnąć znaczne rozmiary i powodować bardzo silne dolegliwości bólowe, krwawienia, zaburzenia funkcji, świąd, zniekształcenia czy zaburzenia neurologiczne. W takich przypadkach konieczna jest interwencja chirurgiczna [66]. Wykazano także wzrost liczby nerwiakowłókniaków wraz z wiekiem i ciążą (u 33–60% kobiet w ciąży rośnie liczba zmian) [67, 68].

U około 70% pacjentów może występować świąd (głównie wieczorami) nie reagujący na leczenie przeciwhistaminowe. Świąd zwykle lokalizuje się w okolicach zmienionych chorobowo. W takiej sytuacji do rozważenia może być leczenia podobne jak w bólu neuropatycznym (np. gabapentyną). Plamy café au lait czy piegi nie wymagają interwencji [69].

Zaburzenia neurologiczne

Pacjenci z NF1, u których występuje nowy deficyt neurologiczny, powinny być oceniani zarówno pod kątem choroby naczyń mózgowych, jak i wystąpienia pierwotnych nowotworów mózgu. Pacjentów z napadami padaczkowymi lub postępującą makrocefalią należy jak najszybciej zdiagnozować w kierunku rozwoju guza mózgu czy wodogłowia. Szczególnie u dzieci, gdy obserwuje się przyspieszenie wzrostu obwodu głowy, powinno się dokonać oceny pod kątem wodogłowia czy nowotworów OUN. Badanie wykazało, że u dzieci i dorosłych z NF1 (n = 8579) – w porównaniu z grupą kontrolną (n = 85 790) – częściej występują bóle głowy, migreny, padaczka, choroba Parkinsona oraz zaburzenia snu [70].

Zaburzenia funkcji poznawczych

Upośledzenie funkcji poznawczych jest typowe u dzieci z NF1 i utrzymuje się w wieku dorosłym wpływając na niższe wyniki w szkole i szansę na zatrudnienie. Badania wykazały, że IQ u dorosłych z NF1 – w porównaniu z populacją ogólną – może być niższe w podobnym stopniu jak u dzieci z tym schorzeniem.
U 20 dorosłych z NF1, których porównano z grupą kontrolną, stwierdzono deficyty umiejętności wzrokowo-przestrzennych, pamięci, uwagi i funkcji wykonawczych [71]. Uważa się, że mikrodelecja genu NF1 wiąże się z bardziej znaczącym upośledzeniem intelektualnym [72]. Ponadto badania wykazały, że 30–55% dorosłych z NF1 zapada na depresję lub cierpi na inne zaburzenia psychiczne [73]. Zespół nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD) jest stwierdzany dość często już w populacji pediatrycznej z NF1 [74]. Wykazano także, że te osoby mają znacznie niższą jakość życia i kontrolę emocjonalną, niż osoby wyłącznie z ADHD czy wyłącznie z NF1 [75].

Proponowany schemat badań kontrolnych w wieku dziecięcym i dorosłym

Specyfikę kontroli w zależności od wieku przedstawiono w tabeli VII [76]. Badania obrazowe wykonuje się w zależności od objawów klinicznych z różną częstotliwością – częściej u młodszych pacjentów, rzadziej u starszych – z reguły raz na rok [76]. Pacjent z rozpoznaniem NF1 powinien pozostawać pod opieką zespołu wielospecjalistycznego do końca życia [47]. Wskazane jest, aby w ośrodkach koordynujących tworzonych w poszczególnych województwach w ramach planowanej Krajowej Sieci Onkologicznej zapewnić taką opiekę dla dorosłych pacjentów z danego regionu.

Należy pamiętać, że w przypadku stwierdzenia NF typu I u dziecka trzeba przeprowadzić diagnostykę u obojga rodziców. Jeśli choruje rodzic, wszystkie dzieci w rodzinie powinny być zbadane pod kątem możliwości wystąpienia NF1. Rodzice dotknięci chorobą powinni zostać poinformowani, że w przypadku każdej ciąży istnieje 50% ryzyko wystąpienia choroby u ich potomstwa.

Badania kontrolne u osób dorosłych

U dorosłych na szczególną uwagę zasługuje wyselekcjonowanie chorych na NF1 o fenotypie „wysokiego ryzyka”. Jest to grupa pacjentów, u których z dużym prawdopodobieństwem rozwinie się MPNST [79]. Czynniki ryzyka to obecność licznych zmian o typie nerwiakowłókniaków związanych z obwodową neuropatią oraz obecność przynajmniej jednego wewnętrznego nerwiakowłókniaka. Skala NF1 pozwala wyodrębnić pacjentów, którzy z większym prawdopodobieństwem rozwiną zmianę wewnętrzną o typie NF1 (tab. VIII) [78].

Pacjenci z wysoką punktacją powinni mieć wykonane badania obrazowe (preferowane MRI) w celu poszukiwania podejrzanych zmian. Należy ich monitorować przynajmniej raz w roku. Pozostali pacjenci powinni być monitorowani przez wykwalifikowany zespół specjalistyczny raz na 2–3 lata, a co roku przez lekarzy POZ, chorób wewnętrznych i dermatologów [45]. Pacjentki z NF1 wymagają wcześniejszego skryningu (od 40 r.ż.) pod kątem występowania raka piersi [7, 9].

Poradnictwo genetyczne

Z uwagi na to, że NF1 ma autosomalny dominujący wzorzec dziedziczenia, pacjentom i rodzinom należy zapewnić poradnictwo genetyczne. Ryzyko wystąpienia tego zaburzenia u każdego dziecka dotkniętego rodzica wynosi 50%. Para powinna również zostać poinformowana, że ryzyko posiadania dziecka dotkniętego chorobą można zmniejszyć poprzez zastosowanie innych technologii reprodukcyjnych, w tym dawstwa nasienia lub oocytów, w zależności od tego, który rodzic ma NF1 [61].

Leczenie MPNST związanego z NF1

Diagnostyka radiologiczna

Nerwiakowłókniakowatość typu 1 (NF1) jest zespołem, który charakteryzuje bardzo szerokie spektrum objawów klinicznych oraz zwiększona zachorowalność na nowotwory. Przebieg choroby bywa odmienny u poszczególnych pacjentów, co wiąże się z koniecznością zastosowania różnych metod obrazowania – w zależności od objętego procesem chorobowym rejonu ciała, jak i związanych z nim objawów klinicznych [77, 78]. Badania obrazowe pełnią istotną rolę wspomagającą w diagnostyce i monitorowaniu przebiegu choroby (np. ocena rozległości zmiany przed rozpoczęciem leczenia czy stwierdzenie progresji po zakończeniu leczenia), jednak podstawową metodą diagnostyczną pozostaje ocena kliniczna, która warunkuje dalsze postępowanie. Nie zaleca się rutynowego wykonywania kontrolnych badań obrazowych u pacjentów z NF1[22, 79]. Rezonans magnetyczny powinien być stosowany głównie przy klinicznym podejrzeniu obecności guza [80].

Nerwiakowłókniaki są to łagodne nowotwory wywodzące się z komórek Schwanna – w badaniach obrazowych widoczne są jako dobrze odgraniczone, owalne guzki. W badaniu MR, w sekwencjach T2-zależnych często prezentują tzw. „objaw tarczy strzelniczej” (środek guza o niskim sygnale otoczony obwódką wysokosygnałową), po podaniu środka kontrastowego ulegają niejednorodnemu wzmocnieniu (ryc. 6). Trzeba jednak pamiętać, że diagnostyka MR wskazana jest głównie w przypadku klinicznego podejrzenia złośliwej transformacji nerwiakowłókniaka w kierunku MPNST (ryc. 7). Ryzyko powstania MPNST u pacjentów z NF1 (najcześciej dorosłych) wynosi około 8–13% [81]. Do objawów sugerujących złośliwą transformację nerwiakowłókniaka zalicza się uporczywy ból, szybki wzrost i zmianę konsystencji guza (z elastycznej w twardą). MPNST najczęściej zlokalizowany jest głęboko w tkankach miękkich, w pobliżu pnia nerwowego – w badaniach obrazowych przedstawia się jako duży, niejednorodny guz w sekwencjach T1- i T2-zależnych, z obecnością obszarów wysokosygnałowych w obrazach T1-zależnej, co bywa pomocne w różnicowaniu z łagodnym nerwiakowłókniakiem (ryc. 6) [82]. MPNST wykazuje nieregularne, najczęściej brzeżne wzmocnienie kontrastowe z możliwym współistnieniem zmian torbielowatych wewnątrz guza oraz obrzęku w otaczających tkankach miękkich. Trzeba jednak pamiętać, że wartość badań obrazowych w ocenie rozległości nerwiakowłókniaka splotowatego przy braku dowodów progresji guza jest wciąż dyskusyjna, a leczenie jest zazwyczaj oparte na jednoznacznym stwierdzeniu progresji klinicznej. Z tego powodu decyzje o tym, czy i kiedy wykonać badanie obrazowe, najlepiej pozostawić lekarzom doświadczonym w opiece nad pacjentami z NF1 [22].

Rycina 6. Neurofibromatoza typu 1. Badanie MR w sekwencji T2-zależnej wykazujący mnogie występowanie nerwiakowłókniaków. Typowy obraz nerwiakowłókniaków z widocznym objawem „tarczy strzelniczej”

Rycina 7. Złośliwy nowotwór osłonek nerwowych (MPNST). Złośliwa transformacja nerwiakowłókniaka u pacjenta z rozpoznanym NF١. Badanie MR: sekwencje T٢-zależna i T١-zależna fatsat z dożylnym środkiem kontrastowym wykazujące niejednorodny guz ulegający patologicznemu wzmocnieniu kontrastowemu z widocznymi obszarami martwicy

U pacjentów z NF1 również zwraca uwagę częstsze występowanie innych mięsaków tkanek miękkich, takich jak rhabdomyosarcoma lub złośliwych procesów nowotworowych (np. ostra białaczka szpikowa, guz chromochłonny czy rak piersi) [83]. Guzy chromochłonne nadnerczy rzadko występują u dzieci z NF1. Większość ekspertów zaleca badania przesiewowe w kierunku guza chromochłonnego, jeśli występuje wyraźny wzrost częstości akcji serca i/lub ciśnienia krwi, natomiast nie zaleca badań w przypadku pacjentów bez objawów. U pacjentów z NF1, guz chromochłonny bywa często wykryty przypadkowo w badaniach wykonywanych w trakcie oceny lub monitorowania innego nowotworu [84]. Obrazowo są to najczęściej duże, niejednorodne guzy wykazujące obszary rozpadu i zmian torbielowatych. Typowo wykazują bardzo intensywne wzmocnienie kontrastowe. Badanie MR jest najbardziej czułą metodą obrazową w diagnostyce guzów chromochłonnych (czułość 93–98%, specyficzność 93%). Cechą charakterystyczną jest występowanie wyraźnie wysokiego sygnału w obrazach T2-zależnych – tzw. lightbulb sign [85].

Badanie MRI jest najpopularniejszą metodą obrazowania zmian w obrębie mózgowia. Do najczęściej występujących patologii w ośrodkowym układzie nerwowym zalicza się obecność typowych dla NF1 ognisk o wysokim sygnale w obrazach T2-zależnych i flair, tak zwanych unidentified neurofibromatosis objects (UNOs) czy focal areas of signal intensity (FASI), występujących najczęściej w jądrach podstawy mózgu, w śródmózgowiu i móżdżku u dzieci i nastolatków (ryc. 8) [86–88]. Zmiany nie powinny wykazywać dodatniego efektu masy ani patologicznego wzmocnienia kontrastowego. W przeciwnym razie powinno być podejrzewane przekształcenie w kierunku glejaka [89]. UNOs najczęściej ulegają samoistnej regresji w drugiej dekadzie życia, jednak część zmian występujących głównie w obrębie środkowych części płatów skroniowych i we wzgórzach, może się utrzymywać w wieku dorosłym, co jest prawdopodobnie związane z innym podłożem powstania [87]. Glejaki o niskim stopniu złośliwości mogą występować w dowolnej lokalizacji mózgu, jednak często są obserwowane w obrębie pnia mózgu.

Rycina 8. MR mózgowia. Typowe dla NF1 obszary o wysokim sygnale w obrazach T2-zależnych i flair w najczęściej występujące w obrębie jąder podstawy, śródmózgowia i móżdżku, tak zwane UNO (unidentified neurofibromatosis objects) lub FASI (focal abnormal signal intensity)

Najczęstszym nowotworem OUN związanym z NF1 jest glejak nerwu wzrokowego (optic pathway glioma – OPG) (ryc. 9) [80]. Jest to nowotwór o niskim stopniu złośliwości (pilocytic astrocytoma WHO 1), często bezobjawowy i wolno rośnie. Jednak w niektórych przypadkach, mogą występować zaburzenia widzenia, a w zaawansowanych stadiach wytrzeszcz i zaburzenia ruchomości gałki ocznej oraz zajęcie podwzgórza, mogące się objawiać przedwczesnym dojrzewaniem. Ryzyko wystąpienia objawowej postaci OPG jest największe u dzieci do 7 roku życia, jednak nie zaleca się rutynowych badań MR u dzieci bez objawów [81]. W badaniach obrazowych te guzy charakteryzują się powiększeniem i pogrubieniem nerwów wzrokowych z możliwym objęciem skrzyżowania nerwów wzrokowych i dróg wzrokowych, wykazują podwyższony sygnał w obrazach T2-zależnych, mogą także powodować wzmocnienie kontrastowe (szczególnie w trakcie leczenia). W dzieciństwie nie zaleca się wykonywania regularnych skryningowych badań obrazowych mózgowia u pacjentów bezobjawowych. Jednorazowe wyjściowe badanie MR mózgowia pozostaje opcjonalne [80]. W okresie przechodzenia z dzieciństwa w dorosłość zaleca się wykonanie pojedynczego badania whole- body MR [81].

Rycina 9. Glejak skrzyżowania nerwów wzrokowych u 27-letniego pacjenta z NF1. Badanie MR, sekwencja flair w przekroju poprzecznym i sekwencja T2-zależna w przekroju czołowym wykazują wyraźne, symetryczne pogrubienie nerwów wzrokowych

Wskazania do wykonania badań obrazowych u pacjentów z NF1:

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowe związane z NF1 obejmują m. in. makrocefalie, niski wzrost i osteopenię, skoliozę, a także dysplazję kości. Dysplazja kości długich, dysplazja skrzydeł kości klinowych czy skolioza są kolejną manifestacją NF1, chociaż występują stosunkowo rzadko (u około 10% chorych z NF1), mogą powodować zwiększoną zachorowalność i powikłania [90, 91]. Najczęściej w diagnostyce tych zmian wystarczają zwykłe zdjęcia rentgenowskie, natomiast badania tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego stosuje się w szczególnych przypadkach. Z NF1 wiąże się częstsze występowanie szerokiego zakresu wad wrodzonych serca, większe ryzyko występowania patologii naczyniowych, takich jak stenozy i tętniaki u młodszych pacjentów oraz miażdżyca u starszych. Zmiany najczęściej dotyczą aorty, tętnic szyjnych, tętnic krezkowych. Zwężenie tętnicy nerkowej występujące u pacjentów z NF1 jest dobrze znaną przyczyną nadciśnienia tętniczego. W celu diagnostyki tego typu zmian, zastosowanie mają badania ultrasonograficzne i badania angiograficzne (TK, MRI lub DSA) [63].

Coraz częściej w diagnostyce pacjentów z NF1 w przypadku podejrzenia złośliwej transformacji guzów, w określaniu stopnia zaawansowania i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie wykorzystywane jest badanie [18F]-FDG PET z użyciem CT lub MR. Zwykle jest to [18F]-FDG PET/CT. Badanie [18F]-FDG PET z użyciem modalności CT lub MR jest coraz częściej wykorzystywane w diagnostyce, biopsji, określaniu stopnia zaawansowania i monitorowaniu odpowiedzi na leczenie pacjentów z NF1. Najczęściej wykonywane jest badanie [18F]-FDG PET/CT. Wykorzystanie modalności rezonansu magnetycznego [18F]-FDG PET/MR może zwiększać wartość badania i zmniejsza narażenie pacjenta na promieniowanie jonizujące. Z powodu rzadkiego występowania choroby nie ma dotychczas prospektywnych badań na dużej grupie oceniających wartość [18F]-FDG PET u pacjentów z NF1. Do odróżnienie zmian złośliwych od łagodnych najczęściej wykorzystywany jest wskaźnik SUV (standard uptake value). Większość badań wskazuje, że SUV ≥3,5 pozwala na zdiagnozowanie zmiany złośliwej. Określenie optymalnej wartości odcięcia SUV jest utrudnione ze względu na różnice między skanerami. Zastosowanie ilorazu wskaźnika SUV tkanka/wątroba (T/L) może wyeliminować różnicę między skanerami, jednak dotychczas optymalna wartość wskaźnika T/L nie została określona. Zastosowanie powtórzonego z opóźnieniem badania PET-CT zwiększa wartość diagnostyczną, lecz równolegle także koszty i naraża pacjenta na promieniowanie jonizujące [92, 93].

Wskazania do biopsji

Podejrzenie MPNST kliniczne (szybki wzrost guza tkanek miękkich u chorego na NF1, zwłaszcza o lokalizacji podpowięziowej) i w badaniach obrazowych wymaga ustalenia rozpoznania histopatologicznego przed definitywnym leczeniem. W tym celu wskazane jest wykonanie biopsji gruboigłowej lub – w wyjątkowych sytuacjach – biopsji otwartej [94, 95].

Leczenie

Około 30–50% przypadków MPNST jest związanych z NF1. Ryzyko wystąpienia MPNST u pacjentów z NF1 wynosi 8–13% w porównaniu z ryzykiem 0,001% w ogólnej populacji. W tej grupie pacjentów MPNST diagnozowane jest zazwyczaj w 20–40 roku życia, w porównaniu do 30–60 roku życia w populacji ogólnej. Część MPNST, w szczególności rejonu głowy i szyi, może być wtórnie indukowana po uprzedniej radioterapii z powodu innych nowotworów towarzyszących NF1, na przykład glejaków dróg wzrokowych [96–98]. Ryzyko rozwoju MPNST rośnie nawet dwudziestokrotnie w obrębie nerwiakowłókniaka splotowatego [99].

Wyniki leczenia i rokowanie chorych na MPNST związane z NF1 jest zbliżone do populacji ogólnej. Niektóre analizy retrospektywne wykazały krótsze przeżycia pacjentów z MPNST związanym z NF1 [100–102]. Jednak inne badania nie potwierdziły istotnych różnic [103–105]. W związku z brakiem jednoznacznych danych dotyczących różnic w rokowaniu rekomendowane w MPNST związanym z NF1 jest postępowanie zgodne z ogólnymi wytycznymi leczenia MPNST. Kwalifikacja chorych do leczenia powinna odbywać się w zespole wielodyscyplinarnym [106, 107].

Chirurgia w MPNST

W przypadku rozpoznania MPNST u chorego na NF1 postępowanie terapeutyczne nie powinno odbiegać od ogólnych zasad leczenia mięsaków tkanek miękkich. Podstawowym celem w leczeniu jest zapewnienie miejscowej kontroli choroby. Trwałe wyleczenie można osiągnąć tylko poprzez doszczętne makro- i mikroskopowe leczenie chirurgiczne (II, 1) [94, 95]. Zakres operacji uwarunkowany jest czynnikami takimi jak lokalizacja i wielkość guza, naciekanie struktur otaczających (naczynia krwionośne, nerwy) czy konieczność zastosowania technik rekonstrukcyjnych. W przypadku MPNST istnieje konieczność usunięcia pnia nerwowego, z którego się wywodzi, i który u chorych z NF1 może być znacznie przerośnięty [108, 109].

Leczenie okołooperacyjne

Standardem postępowania okołooperacyjnego u chorych na MPNST pozostaje konwencjonalnie frakcjonowana radioterapia przedoperacyjna lub pooperacyjna (II, 2A). Jej celem jest poprawa skuteczności miejscowej chirurgii lub umożliwienie przeprowadzenia operacji w przypadku guzów zaawansowanych miejscowo. Podczas kwalifikacji chorych i planowaniu radioterapii należy uwzględnić aktualne krajowe i międzynarodowe wytyczne leczenia mięsaków tkanek miękkich. Wytyczne Amerykańskiego Towarzystwa Radioterapii Onkologicznej (ASTRO) po raz pierwszy wskazały na wyraźną przewagę radioterapii przedoperacyjnej nad pooperacyjną w przypadku braku istotnych czynników ryzyka zaburzeń w gojeniu się rany po resekcji [110–114]. Miejscowo zaawansowane MPNST, w tym MPNST indukowane radioterapią, powinny być leczone, o ile to możliwe, w ramach prospektywnych badań klinicznych opartych na skojarzeniu konwencjonalnie frakcjonowanej lub hipofrakcjonowanej radioterapii z leczeniem systemowym oraz innymi metodami podwyższającymi skuteczność miejscową, takimi jak hipertermia [115–117]. Co ważne, przy kwalifikacji do radioterapii należy wziąć pod uwagę prawdopodobnie wyższe ryzyko indukcji wtórnych nowotworów w przebiegu NF1, co ma szczególne znaczenie w grupie młodych chorych leczonych z intencją radykalną [118].

W wybranych przypadkach MPNST należy zastosować leczenie okołooperacyjne zgodnie z ogólnymi wytycznymi leczenia mięsaków tkanek miękkich [119]. Chemioterapię przedoperacyjną należy rozważyć, gdy istnieje ryzyko nieresekcyjności guza stwierdzone na podstawie badań radiologicznych lub u chorych, u których istotne znaczenie ma szybkie zmniejszenie masy guza, np. uciskającego na okoliczne nerwy i powodującego silne dolegliwości bólowe (II, 2A). Pojedyncze badania wskazują na poprawę resekcyjności i szansę na osiągnięcie resekcji R0 po zastosowaniu chemioterapii przedoperacyjnej, szczególnie u dzieci [120]. Zgodnie z wynikami badania ISG-STS 1001, które wykazało, że chemioterapia dostosowana do typu histologicznego mięsaka (w przypadku chorych na MPNST była to kombinacja ifosfamidu i etopozydu) zwiększa ryzyko nawrotu choroby lub zgonu, preferowane jest stosowanie 3 kursów opartych na połączeniu antracyklin i ifosfamidu (II, 2A) [106, 121, 122].

Monitorowanie po leczeniu MPNST

Szczególnie należy pamiętać o możliwości wystąpienia MPNST, gdy u pacjenta z NF1 rozwija się nieustępujący ból, szybki wzrost rozmiaru nerwiakowłókniaka, zmiana konsystencji z miękkiej na twardą lub występuje deficyt neurologiczny [123].

Po leczeniu MPNST u chorego na NF1 schemat obserwacji nie powinien odbiegać od ogólnych zasad obserwacji chorych po leczeniu mięsaków tkanek miękkich o wysokim stopniu złośliwości i obejmuje:

Leczenie choroby przerzutowej

Podstawą leczenia choroby przerzutowej jest chemioterapia. Należy jednak pamiętać, że MPNST jest uważany za nowotwór o dość niskiej wrażliwości na chemioterapię i wyniki leczenia z wykorzystaniem cytostatyków są niezadowalające. Jeśli jest taka możliwość, pacjentom zawsze należy proponować udział w prospektywnych badaniach klinicznych. W przypadku choroby z ograniczoną liczbą przerzutów trzeba rozważyć możliwości leczenia miejscowego, czyli zabieg chirurgiczny i/lub radioterapię (IV, 2A).

W związku z rzadkością rozpoznania MPNST, dane dotyczące skuteczności poszczególnych schematów chemioterapii oparte są na metaanalizach chorych leczonych w badaniach klinicznych dotyczących różnych mięsaków tkanek miękkich, a także na retrospektywnych analizach chorych leczonych w ośrodkach referencyjnych [106].

Analiza 12 badań klinicznych prowadzonych przez European Organisation for the Research and Treatment of Cancer (EORTC) wykazała, że zastosowanie schematu AI (doksorubicyna w połączeniu z ifosfamidem) wiązało się z dłuższym, ale nieistotnym statystycznie, przeżyciem wolnym od progresji (progression-free survival – PFS) w porównaniu z chorymi leczonymi antracykliną w monoterapii (26,9 vs. 17 tygodnia) oraz najwyższym odsetkiem obiektywnych odpowiedzi [124]. Monoterapia antracykliną cechuje się PFS podobnym do schematów łączonych z ifosfamidem (AI), co uzasadnia stosowanie takiego schematu leczenia, szczególnie u chorych, u których głównym celem terapii jest kontrola choroby przerzutowej (III, 2A). Liczne analizy retrospektywne również potwierdzają najwyższą skuteczność schematów opartych na antracyklinach [102, 125–127]. Jeżeli celem leczenia jest złagodzenie nasilonych objawów, związanych na przykład z naciekaniem i uciskiem na nerwy, bądź uzyskanie potencjalnej resekcyjności guza i/lub przerzutów, zasadne wydaje się dołączenie do doksorubicyny ifosfamidu. Przy wyborze schematu chemioterapii w praktyce klinicznej należy również wziąć pod uwagę jego toksyczność. Połączenie doksorubicyny i ifosfamidu jest bardziej mielotoksyczne w porównaniu z doksorubicyną w monoterapii. Należy pamiętać, że w trakcie leczenia schematami opartymi na antracyklinie radioterapia powinna być stosowana z dużą ostrożnością z uwagi na ryzyko wystąpienia nasilonej toksyczności, w szczególności przy napromienianiu okolicy klatki piersiowej [128].

Innym schematem wykazującym pewną skuteczność u chorych na MPNST, który można rozważyć w kolejnych liniach leczenia, jest etopozyd w połączeniu z ifosfamidem (IV, 2B) [125, 129]. Poza klasyczną chemioterapią, spośród leków celowanych, pewną skuteczność w zaawansowanym MPNST wykazuje pazopanib (IV, 2B) [125, 130]. Toczą się również liczne badania kliniczne z zastosowaniem terapii celowanych i/lub immunoterapii.

Wnioski

Neurofibromatoza typu 1 (NF1) jest jednym z najczęstszych zaburzeń genetycznych dziedziczonych autosomalnie dominująco. Osoby z NF1 zazwyczaj zgłaszają się do lekarza z charakterystycznymi nieprawidłowościami pigmentacyjnymi (plamy typu café au lait, piegi fałdów skórnych, guzki Lischa). Są również podatne na rozwój wielu innych problemów klinicznych, w tym wad kości (deformacje kości piszczelowej i stawy rzekome, dysplazja skrzydła kości klinowej), zaburzenia poznawcze, behawioralne i specyficzne trudności w uczeniu się oraz łagodne i złośliwe nowotwory układu nerwowego (nerwiakowłókniaki, złośliwe nowotwory osłonek nerwów obwodowych, glejaki nerwu wzrokowego). Od czasu identyfikacji genu NF1 i jego produktu białkowego, neurofibrominy, liczne dane z badań laboratoryjnych i klinicznych doprowadziły do lepszego wglądu w mechanizmy leżące u podstaw patogenezy i progresji choroby oraz wskazały nowe cele terapeutyczne. Podczas gdy podstawą opieki nad chorymi z mutacjami NF1 pozostaje nadzór zgodnie wytycznymi przewidzianymi dla wieku, ostatnie badania obejmują identyfikację czynników prognostycznych dla rozwoju określonych cech klinicznych NF1 i ciężkości przebiegu choroby, które mogą prowadzić w przyszłości do bardziej personalizowanej opieki nad pacjentami.

Konflikt interesów: nie zgłoszono

Anna M. Czarnecka

Narodowy Instytut Onkologii im. Marii Skłodowskiej-Curie
– Państwowy Instytut Badawczy

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków

ul. Roentgena 5

02-781 Warszawa

e-mail: am.czarnecka@pib-nio.pl

Otrzymano: 8 listopada 2021
Zaakceptowano: 21 listopada 2021

Piśmiennictwo